188590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-indazol- 3-onh-származékok előállítására
1 188 590 2 Tahi Inni nyunk új 2-(pipcrazino-alkil)-lTc»il-indazol-3-on-származékok, az c vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Baiocchi L. és tsai: Syntlieses, 1978, 633 —648. c. irodalmi helyen megjelent, az lH-indazol-3-ol- és 1,2-dihidro-3H-indazol-3-on-származékokról írott közleményében az l-fenil-2-(3-klór-propil)-l,2-dihidro-3H-indazol-3-on előállítását írták le. Találmányunk célkitűzése a 2-lielyzetben helyettesített, értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új l-fenil-indazol-3-on -származékok előállítása. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított új l-fenil-indazol-3-on-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal — különösen kifejezett antiallergiás hatással, továbbá kardiovaszkuláris és pszichofarmakológiai hatással — rendelkeznek, előnyös hatás-profilt és jó terápiás szélességet mutatnak és toxicitásuk csekély. C vegyületeket fenti tulajdonságaik révén a gyógyászatban allergiás megbetegedések — pl. allergiás eredetű asztma vagy szénanátha — kezelésére alkalmas készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új l-fenil-indazol-3-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Z jelentése 2 6 szenatomos alkilcncsoport; Rs jelentése helyettesítene» vagy egy 1 4 szenatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy tienilcsoport vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és R7 jelentése hidrogénatom). Az Rj, R3 és R4 szimbólumok helyén vagy az R5 szimbólumban levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, nbutil- vagy tercier butil-csoport, előnyösen meti!-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport). A kétszeresen helyettesített fenil-gyűrük alkil-helyettesítőként előnyösen metilvagy etilcsoportokat, különösen metilcsoportokat hordozhatnak. A kis szénatomszámú alkoxiesoport előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport lehet. A ,,halogénatom” előnyösen fluor-, klór- vagy bróinatom lehet. Halogén- és/vagy alkil-, illetve cs/vagy alkoxiliolyotlosítők cselében a/, egyszeres vagy kétszeies helyettesítés egyaránt előnyös. R] és R2 előnyösen 5-és 6-helyzetben kapcsolódhat. Trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport esetén az egyszeres helyettesítés előnyös. Z jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, 2- 6, előnyösen 2-4 szénatomos al kilén csoport. Amennyiben R5 piridilcsoportot jelent, a 2-, 3- vagy 4-helyzetben — előnyösen a 2-helyzetben — kapcsolódhat a molekulához. A piridilcsoport helyettesítetlen lehet vagy egy kis szénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot hordozhat. Amennyiben R5 tienilcsoportot jelent, a 2- vagy 3- 5 helyzetben — előnyösen a 2-helyzetben — kapcsolódhat a molekulához. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű üj l-fenil-indazol-3-on-származékokat és savaddíciós sóikat önmagukban ismert módszerekkel 10 oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3, R4 és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése a 15 fent megadott), majd kívánt esetben egy ily módon kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. A találmányunk szerinti eljárás szerint a (Ha) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját az aminok alkile- 20 zésére szokásos módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten — pl. 50- 150°C-on, előnyösen 90—150°C-on — bázikus körülmények között hajthatjuk végre. A (Ha) általános képletű vegyületekben Y helyén levő, aminolitikusan 25 lehasítható csoport halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) vagy valamely szerves szülfonsav-maradék (pl. kis szénatomszámú alkilszulfonsav, mint pl. metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav maradéka; vagy aromás szulfonsav, mint pl. benzol- 30 szulfonsav, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzol-szulfonsav, mint pl. toluol-szulfonsav, vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfonsav, mint pl. bróm-benzol-szulfonsav maradéka) lehet. A reakciót célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között 35 inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, l,3-diinetil-2-imidazolidinont, hexametil-foszforsav-triamidot, szulfolánt, dimetil-szulfoxi- 40 dot, tetrametil-karbamidot vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. izopentanolt) alkalmazhatunk. A (Ha) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját azonban kívánt esetben oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen 45 bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A bázis szerepét az (V) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Külön hozzáadott bázisként szervetlen bázisok (pl. alkálifémkarbonátok és -hidrogén-karbonátok, mint pl. nátriumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-kar- 59 bonát) és szerves bázisok (pl. tercier szerves aminok, különösen tercier kis szénatomszámú alkil-aminok, mint pl. trietil-amin, tripropil-amin, n-tributil-amin; vagy 1,4- dimetîl-piperazin) alkalmazhatók. A (Ha) vagy (V) általános képletű vegyületekben 55 adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció előtt célszerűen megfelelő védőcsoporttal önmagában ismert módon megvédhetjük. A reakció után könynyen lehasítható megfelelő védőcsoportok McOmie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum 63 Press (1971) c. művében említett csoportok lehetnek. A hidroxilcsoportot pl. éter — előnyösen tetrahidropiranil-étcr — alakjában védhetjük meg. A védőcsoportot a reakció után ismert módon könnyen eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből 65 önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. 2
