188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 A savas oldatot etil-acetát és tetrahidrofurán (1:1) elegy - gycl extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazoli!)-acetamido]-3-vini!-3-cefem-4-karbonsavat (szinizomer) (1,22 g) kapunk. ÍR (nujol): 1765. 1710, 1665 cm"1. NMR (DMSO-dg): 6 3,71 (2H, m), 4,72 (2H, s), 5,26 (1H, d, J = 5,0Hz). 5,37 (1H, d, J = lt,0Hz), 5,61 (1H, d, J = 17,0Hz), 5,91 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (1H, dd, J = 11,0Hz, 17,0Hz), 8,02 (1H, d, J = 2.0Hz), 9,21 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,64 § (1H, d, J = 8,0Hz). A fenti vegyidet dinátriumsóját úgy állítjuk elő, hogy 7 - [2 - karboxi - metoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) a szokásos módon nátrium-hidrogcn-karbonáttal rcagáltatunk. 9. példa Az 5—8. példában leírt eljárásokkal a következő vegyidé teket állítjuk elő: (1) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-2-inetil-3-ccfem-4-karbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm'1. NMR (DMSO-d6): 6 1,43 (3H, d, J = 7,0Hz), 3,72 (1H. m). 4.67 (211, s). 5,13 (1H. d, J=4,0Hz). 5,93 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 6,55 (111, d, J = 6.0Hz), 7,92 (1H. d, J = 2,0Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,53 (1H, d, J = 8,0Hz). (2) 7-{ 2-Karboxi-mctoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer). ÍR (nujol): 3180. 1760, 1665 cm'1. NMR (DMSO-dg): 6 3,60 (2H, szeles s), 3,75 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,18 (1H, d,J = 5,0Hz), 5,62 (1H, dd, J = = 5,0Hz, 8,0Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H. d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8,0Hz). (3) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetainidoj-cefalosporánsav (szin-izomer). IR (nujol): 3200, 1780, 1723, 1675 cm'1. NMR (DMSO-d6): ő 2,01 (3H. s), 3,56 (2H. m).4,67 (2H, s), 4,83 (2H, q, J= 14,0Hz), 5,17 (1H, d, J = = 4.0Hz), 5,85 (1H, dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 7.92 (1H, d. J = 2,0Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,01 Íz), 9,54 (111. d, J = = 8,0Hz). (4) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acctamidoJ-3-mctil-tio-mctil-3-ecfcm4-karbonsuv (szín-izomer). ÍR (nujol): 3180,1775,1720,1675 cm'1. NMR (DMSO-d6): 5 1,96 (3H, s), 3,47-3,76 (4H. m), 4,67 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,79 (1H, dd. J = = 4,0Hz, 8,0Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,12 (1H. d, J = 2,0Hz), 9,54 (1H, d, J = 8,0Hz). (5) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-mctoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 3200, 1775,1720, 1675 cm'1. NMR (DMSO-dg): 5 3,27 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,16 (211, s), 4,66 (2H, s), 5,16 (1 H, d, J = 4,0Hz), 5,81 (1H, dd. J = 4.0Hz, 8,0Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,52 (1H, d, J = 8,0Hz). (6) 7-(2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-kárbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 3200, 1775,1720,1670 cm'1. NMR (DMSO-dg): 5 3,81 (2H, q, J = 18,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,87 (1H, dd, J = = 5.0Hz, 8,0Hz). 7,72 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,63 (1H, d, J = 8,0Hz). (7) l-Etoxi-karbonil-oxi-etiI-7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazoli! )-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szinizomer). IR (nujol): 1750 (széles), 1770 cm’1. NMR (DMSO-dg): 5 1,09 és 1,22 (összesen 3H, mindegyik t. J = 7,0Hz), 1,50 (3H, d, J = 5,0Hz), 3,63 (2H, ni), 4,16 (2H, q, J = 7,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,93 (1H, m), 6,62 (1H, t, J = 4,0Hz),6,77 (1H, q, J = 5,0Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,56 (1H, d, J = 8,0Hz). (8) PivaIoil-oxi-metil-7-(2-karboxi-metoxi-imino-2-(4- tiazolil)-acetainido]-3-cefem4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 1740 (széles), 1680 cm'1. NMR (DMSO-dg): 5 1,14 (9H, s), 3,60 (2H, q, J = = 18.0Hz), 4,63 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,62— 6,03 (3H, m), 6,55 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,87 (1H, d, J = = 2.0Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,48 (1H, d, J = = 8,0Hz). (9) (5-Metil-2-oxo-l ,3-dioxol4-il)-metil-7-[2-karboximetoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem-4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 1810, 1770, 1730, 1670 cm'1. NMR (DMSO-dg): 6 2,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,15 (2H. s), 5,16 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,60 (1H, t, J = 4,0Hz), 7,95 (111, d, J = 2,0Hz), 9,15 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,56 (1H, d,J = 8,0Hz). 10. példa 4-Nitro-benzil-7-[2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino- 2-(4-tiazolil)-acctamido]-3-inetoxi-3-cefem4-karboxilátot (szin-izomer) (2,9 g) metanol (50 ml), tetrahidrofurán (30 ml) és jcgccct (0,5 ml) clegyében oldunk. Az oldathoz 10% Pd/C (1,5 g) hozzáadása után környezeti hőmérsékleten és légköri nyomáson katalitikus redukciót hajtunk végre. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, és a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
