188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 ban (1.44 nil) a szokásos módon. A Vilsmcicr-rcagcns és etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés és keverés közben 2-ferc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (1,2 g) adunk és a keveréket 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savóidat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefcm-4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához trimetjl-szilil-acetamidot (3,5 g) adunk és a keveréket 35-40 C-on 20 percig keverjük. Az oldathoz -10°C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket -10 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióclegyhez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját vizes kálium-karbonátoldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH- ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-rm’-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4- tiazolil)-acctamido]-3-ccfcm-4-karbonsavat (szin-izomer) (1.4 g) kapunk. IR (nujol): 3240, 1775, 1715, 1670, 1630 cm'1. NMR (DMSO-dfi): 5 1,44 (9H, s), 3,60 (2H, in). 4,61 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,86 (1H. dd, J = = 5.0Hz. 8,0Hz), 6.43 (1H. t, J = 4.0Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.0Hz). 9,10 (1H, d, J = 2Hz), 9,49 (1H. d, J = = 8.0Hz). 2. példa Vilsmeier-reagenst készítünk ,foszforil-(tri)-kloridból (0,76 g) és N,N-dimetil-formamidból (0,36 g) etil-acetátban (1,44 ml) a szokásos módon. Keverés közben 2-tercbutoxi - karbonil - metoxi - itnino- 2 - (4 - tiazolil) - ecetsavat (szin-izomer) (1,2 g) adunk a Vilsmeicr-rcagcns cs etil-acetát (20 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben és az elegyet 20 percig a fenti hőmérsékleten keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem-4-karbonsav (0,76 g) és tetrahidrofurán (15 ml) kevert szuszpenziójához triinetil-szilil-acetamidot (3,5 g) adunk és az elegyet 20 percig 35-40 °C-on keverjük. Az oldathoz -10 C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket 30 percig -10°C-on keverjük. A rcakcióelegyhez vizet adunk és az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá, majd a keverék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-rc állítjuk be és ctil-acctáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-[2-íerc-Butoxi-karbonilmetoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - mctil -3-cefem4-karbonsavat (szin-izomer) (2,25 g) kapunk. IR (nujol): 1750 széles, 1710, 1680 cm'1. NMR (DMSO-de): 5 1,46 (9H, s), 2,02 (2H, s). 3,45 (.211, q. J = 18.011/.). 4.61 (211. s). 5.10 (1H, d, J = = 5,0Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,47 (1H, d, J = 8,0Hz). 3. példa Vilsmeier-reagenst készítünk foszforil-(tri)-kloridból (2,2 g) és N,N-dimetil-formamidból (1,0 g) etil-acetátban (4 ml) a szokásos módon. A Vilsmeier-reagens és etilacetát (40 ml) szuszpenziójához jeges hűtés közben 2- (benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino)-2-(4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) (4,8 g) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük aktivált savoldat előállítása céljából. 7-Amino-3-cefem-4-karbonsav (2,2 g) és tetrahidrofurán (30 ml) kevert szuszpenziójához trimetil-szilil-acetamidot (10,1 g) adunk és a keveréket 30 percig 35 40°C-on keverjük. Az oldathoz —10°C-on hozzáadjuk a fenti aktivált savoldatot és a keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, az elválasztott szerves réteget vízhez adjuk hozzá és a keverék pH-ját 20%-os vizes káliumkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be. Az elválasztott vizes réteg pH-ját 10%-os sósavoldattal 2,0-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. 7-[2-Benzhidril-oxi-karbonilmetoxi - imino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) (6,2 g) kapunk. IR (nujol): 1775. 1720, 1675, 1630 cm'1. NMR (DMSO-d6): 5 3,56 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6.48 (1H, m) 6,90 (1H, s), 7,11-7,65 (10H, s), 7,90 (1H, d. J = 2,0Hz), 9,16 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,68 (1H, d, J = 8Hz). 4. példa Az 1-3. példában leírt eljárás segítségével a következő vegyületeket állítjuk elő: ( 1 ) 7-[2-Karboxi-metoxi-imino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-3-mctil-3-ccfcm4-karbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 1765, 1715, 1670 cm'1. (2) 7-[2-íerc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(4-tiazolil>acetamido]-2-metil-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 1780, 1720, 1670, 1630 cm'1. NMR (DMSO-d6):5 1,28-1,67 (12H, m), 3,76 (1H, ni), 4,62 (2H, s), 5,13 (Itt, d, J = 5,0Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8,0Hz), 6,53 (1H, d, J = 6,0Hz), 7,90 (1H, d. J = 2.0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,53 (1H, d, J = 8Hz). (3) 7-(2-Karboxi-metoxi-iinino-2-(4-tiazolil)-acetamido]-2-melil-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer). IR (nujol): 1770, 1720, 1670, 1630 cm'1. (4) 4-Nitro-benzil-7-[2-/erc-butoxi-karbonil-metoxiimino - 2 - (4 - tiazolil) - acetamido] - 3 - metoxi - 3 - ccfem4-karboxilát (szin-izomer). IR (nujol): 3230. 1770, 1710. 1675,1600 cm'1. NMR (DMSO-d6): 5 1,43 (9H, s), 3,69 (2H, s), 3,80 (3H, s). 4.62 (2H. s), 5,19 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,32 (2H, s). 5,65 (111. dd, J = 4,0Hz, 8,0Hz), 7,60 (2H, d, J = = 9,0Hz). 7.94 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,18 (2H, d, J = = 9,0Hz), 9,11 (1H, d, J = 2,0Hz). 9,49 (1H, d, J = = 8,0 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
