188586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 188 586 2 A találmány tárgya eljárás új cefemszármazékok előállítására. A találmány közelebbről mikrobacllencs hatású cefemszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint e készítményeknek embernél és állatoknál előforduló fertőző betegségek kezelésére való felhasználására vonatkozik. Ennek megfelelően a találmány egyik célkitűzése olyan új cefemszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása, amelyek számos kórokozó mikroorganizmus ellen hatásosak, különösen orális alkalmazás esetén. A találmány másik célkitűzése, hogy a fenti vegyíiletek előállítására alkalmas eljárásról gondoskodjék. A találmány körébe tartozik továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként az új cefemszármazékokat tartalmazzák. A találmány szerinti új cefemszármazékok az I általános képlettel szemléltethetők, ahol R1 karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, 1-6 szénatomos a!koxikarboniI-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil-( 1 —6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l -6 szénatomosj-alkilcsoport, R2 karboxil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifcnil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatornos alkoxikarboniloxi-(l— 6 szénatomosj-alkoxi-karbonil- vagy [5-(l-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l ,3-dioxo-4-il]-(l -6 szénatomos)alkoxi-karboni!esopo:t, R3 hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkílesoport és R4 1—6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-mctil-, (1-6 szénatomos alkoxi)mctil-csoport, halogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidrogénatom. A találmány szerint az új I általános képletű cefemszármazékok különböző eljárásokkal állíthatók elő, a mellékelt reakcióvázlatoknak megfelelően (1„ 2., 3., 4. eljárás), oly módon, hogy (a) II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, és R4 jelentése a fenti - vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját III általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti -vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, (b) az 1b általános képletű vegyíiletek - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R{> karboxi-(l-6 szénatomosalkil-csoportot jelent - vagy sóik előállítására; egy la általános képletű vogyiiletiöl ahol R2 , R1 és R4 jelentése a fenti és Rj 1-6 szénatornos alkoxikarbonil-(l —6 szénatomos)-alkil- vagy mono-, di- vagy trifenil(1-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, vagy sójáról Rá szubsztitucnsének karboxilvédöcsoportját lehasítjuk, vagy (c) az Id általános képletű vegyület - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sójának előállítására; egy le általános képletű vegyületről — ahol R‘,R3 és R4 jelentése a fenti és Rj[ adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di-vagy trifenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karboni!csoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5-(l-6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójáról Ra szubsztituensének karboxil-védőcsoportját lehasítjuk, vagy (d) az le általános képletű vegyület, — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti és Rs adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált mono- vagy di- vagy trifenil-(l—6 szénatoinos)-alkoxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomosj-alkoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkoxikarboniloxi-(l -6 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy [5-(l —6 szénatomos)-alkil-2-oxo-l,3-dioxo-4-il](1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, vagy sójának előállítására, egy Id általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy sóját R5 fenti jelentésének megfelelő észterezőszerrel reagáltatunk. A III általános képletű kiindulási vegyület új és az ugyancsak mellékelt reakcióvázlatok szerint állítható élő (A, B, C eljárás). A találmány szerinti I általános képletű célvegyületek, az la, lb, le, Id, le általános képletű vegyületek, valamint a többi 111, lila, 111b és VI általános képletű vegyületek szin-izomerek, anti-izomerek és ezek keverékei lehetnek. Ami az I általános képletű célvegyületet illeti, ennek szin-izomerje az a általános képletű csoportot tartalmazó egyik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott) és az anti-izomer a b általános képletű csoportot tartalmazó másik geometriai izomernek felel meg (ahol R1 jelentése megadott). Ami a többi vegyületet illeti, szin-, illetve anti-izomerjcik ugyanolyan geometriai konfigurációval rendelkeznek, mint az I általános képletű célvegyületek. Alkalmas „halogénatom” a klór-, bróm-, jód- és fluoratom. Alkalmas 2-6 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, 1-propenil-, allil-, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4-pentenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexenilcsoport és hasonlók, előnyösen 2-4 szénatomszámú csoportok. A találmány szerinti célvegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. Eljárás Az 1 általános képletű célvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet vagy ennek az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát a III általános képletű vegyülettel vagy ennek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával reagállutjiik. A II általános képletű vegyületnek az aminocsoporton képezett alkalmas reakcióképes származékai közé tartozik a Schiff-bázis típusú iminovegyület vagy ennek tautomer enamin típusú izomerje, amely a II általános képletű vegyület karbonilvegyülettel, mint aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval történő reagáltatásakor keletkezik; szililszármazék, amely a II általános képletű vegyület szililvegyülettel, mint bisz(trimetil-szilil>acet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
