188585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztriazolszármazékok előállítására
1 188 3. Akut toxicitàs Terápiás adagjaiban a vizsgált anyagok nem toxikusak. így például a B anyag egereknél észlelt perorális LD5o értéke > 50 mg/kg érlek. A farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és optikailag aktív antipódjaik éppen úgy, mint szervetlen és szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető addíciós sói krónikus szívműködési elégtelenség vagy angina pectoris és/vagy artériás tromboembólia és artériás elzáródási betegségek profil-xiás kezelésére alkalmasak. Az új vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszer alkalmazási formákban. mint tabletták, drazsék, porok, sztiszpenziók, végbélkúpok vagy ampullák kerülnek feldolgozásra. Az egyszeri adag felnőtteknél 1—•4-szer naponta 10-50 mg, intravénás alkalmazás eseten előnyösen 20 40 mg cs orális alkalmazás cselén 50 150 mg, előnyösen 75 — 100 mg. A következő példák világítják meg közelebbről a találmányt: In termedierek előállítása I. példa 5-Metil-6-[3,-nítro-4,-bénzíIamino-feniI]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 10,9 g (40,0 minői) 3-metil-4-oxo4-(3,-nitro4,-klórfeni!)-vajsavat és 21,4 g (200,0 mmól) benzilamint 100 ml etanolban oldunk és 5 órán át forráshőmérsékleten melegítjük. Azután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml jeges víz és 50 ml koncentrált sósav keverékére öntjük, miközben olajos termék válik ki. A vizes fázis elválasztása után ezt az olajat előzetes tisztítás nélkül 20 ml hidrazin-hidrátnak (99 %) 100 ml ecetsavval készült oldatában egy óra hosszat 110 aC-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízben elkeverjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 C-on megszárítjuk. Kitermelés 13,4 g (99 %). Olvadáspont: 187 191 C. II. példa 5-Metil-6-[3,-amino-4,-bénziIamino-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 12,5 g (36,9 mmól) 5-metil-6-[3’-nitro4’-bénzi!aminofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-píridazinont 20 ml hidrazinhidrát (99 %) és 350 ml etanol elegyéhez adjuk és 10 g Raney-nikkelt keverünk bele. 24 órai szobahőmérsékleten történő keverés után a szilárd részeket leszívatjuk, dimetilformamidban oldjuk, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepárotjuk. Az így kapott kristályos maradékot etanollal digeráljuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 9,5 (82,5 %). Olvadáspont: 186 -488 °C. 3 -Me tiI-4-ox o4-[3 '-n i t ro4'-(4- di me tilaminobutilamino)-fenil]-vajsav 4 g (14,75 mmól) 3-metil4-oxo4-(3,-nitro4,-klőrfenil)-vajsavat és 5,8 g (50,0 mmól) 4-dimetil-aminobutilamint 50 ml etanolban két óra hosszat forráshőmérsékleten melegítünk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. Viszkózus olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül viszünk további reakcióba. Kitermelés: 5,18 g (100 %). Vékonyrétegkromatogramm: Rf = 0,12 (szilikagél futtatószer: metilénklorid-etanol = 19:1 arányú elegye). 2 III. példa IV. példa 3-Metil-4-oxo4-[3,-arhino4,-(4-dimetilaminobutilamino)-fenil]-vajsav 5,18 g (kb. 14,75 mmól) nyers 3-metil4-oxo4-[3’nitro-4-(4-dimetilamino-butilamino-fenil]-vajsavat 50 ml metanolban oldunk és 1 g Raney-nikkel hozzáadása után Pirr-készülékben szobahőmérsékleten hidrogéngázzal (5 bar) kezeljük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciót befejezzük, a katalizátort a reakcióelegytől elválasztjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott reakcióterméket tisztítás nélkül visszük további reakcióba. Kitermelés: 4,8 g (közel 100 %). Vékonyrétegkromatogramm: Rf = 0,19 (szilikagél, futtatószer: etanol). V. példa 3-Metil-4-oxo4-[l,-(4-dimetilamino-butil)benztriazol-5’-il]-vajsav 4,8 g(kb. 14,7 mmól) nyers 3-metil-4-oxo4-[3,-arhino-4-(4-dimetilamino-butilamino)-fenil]-vajsavat 100 ml 2n sósavban oldunk és 0-5 °C-on 1,38 g (20 mmól) nátrium-nitritnek 10 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük. Két órai szobahőfokon történő keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket tisztítás nélkül, további reakcióba visszük. Kitermelés: 5,3 g (nyerstermék). Vékonyrétegkromatogramm. Rf = 0,38 (szilikagél, futtatószer: etanol). VI. példa 3-Metil-4-oxo4-[3'-nitro4'-(d-metil-a-fenil-propionil-amino)-fenil]-vajsav-metilészter 6 g (22,5 mmól) 3-metil-4-oxo4-{3,-niiro4,-amino!'cnil)-vajsav-metilésztert 9 ml a-metil-a-fenil-propionsavkloridnak 50 ml klór-benzollal készült oldatával 8 órán ít forráshőmérsékleten melegítjük. Ezt követően az 585 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
