188565. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új peptidek előállítására és ezek alkalmazási módja
139 188 565 140 DAP-L)-D-AlaOH-t 15) lényegében a 94. példa 3. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. NMR-spektrum (deutérium-oxid, <5 ppm): 0,87 (3H, m), 1,1—2,6 (28H, m), 3,85 (1H, t, J=6Hz), 4,2—4,6 (4H, m). 162. példa 1. lépés: 162/1 reakcióegyenlet. Az n -oktanoil-L-Ala-y-D-GIu(a-OBzI)-L-Boc-D-mezoDAP-D-NHNHBoc-ot (3) lényegében a 123. példa 1. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. NMR-spektrum (deutero-kloroform, <5 ppm): 0,68—2,50 (46H, m), 4,16—4,83 (4H, m), 5,14 (2H, s), 6,70—7,0 (széles, 1H), 7,36 (5H, s), 7,70—8,0 (széles, 1H), 9,20 (1H, s). 162. példa 2. lépés: 162/2 reakcióegyenlet. Az n-oktanoil-L-Ala-y-D-Glu(oc-OH)-L-mezo- DAP-ot (4) lényegében a 94. példa 2. és 3. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. NMR-spektrum (deutérium-oxid, ö ppm): 0,68— 2,50 (28H, m), 3,67—4,00 (1H, m), 4,16—4,50 (3H, m). 163. példa 1. lépés: 163/1 reakcióegyenlet. A sztearoil-y-D-Glu(a-OBzl)-L-Boc-D-mezoDAP -D-NHNHBoc-ot (3) lényegében a 123. példa 1. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. NMR-spektrum (deutero-kloroform, <5 ppm): 0,70—2,50 (43H, m), 4,0—4,80 (3H, m), 5,20 Í2H, s), 5,50—5,80 (1H, ni), 6,30—6,60 (2H, m), 6,80—7,10 (2H, m), 7,35 (5H, s), 9,10 (1H, s). 2. lépés: 163/2 reakcióegyenlet. Az n-oktanoiI-y-D-Glu(«-OH)-L-mezoDAP-ot (4) lényegében a 94. példa 2. és 3. lépésében leírt módon eljárva állítjuk elő. NMR-spektrum (deutérium-oxid, ô ppm) : 0,68— 2,60 (25H, m), 3,80 (1H, t, J=7Hz), 4,16—4,50 (2H, m). 164. példa 1. lépés: 164/1 reakcióegyenlet. 2,31 g Boc-D-mezoDAP-D-NHNHBoc-L)-Gly- OH-t 60 ml dioxán és 50 ml víz elegyében oldunk, majd 610 mg trietil-amint és 2,70 g Z-D-Ala-D-Glu(a-OBzl)(y-OSu)-t adunk hozzá. Az elegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml víz, 10 ml 1 n sósav és 100 ml etil-acetát elegyét adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott amorf port diizopropil-éterrel mossuk és elválasztjuk, ily módon nyers terméket kapunk, melyet 100 ml szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítunk, az eluálást kloroform-metanol (10:1—5:1 tf/tf) eleggyel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk, ily módon 1,09 g Z-D-Ala-y-D-GIu(a-OBzl)-ÍL-Boc-D-mezoDAP-D-NHNHBoc-L)-GlyOH-t kapunk. Op.: 125 °C (bomlás közben). [a]D = ■—4,39 (C=0,21, kloroform). IR-spektrum (nujol): 3300, 1720, 1670 cm-1. 2. lépés: 164/2 reakcióegyenlet. 980 mg Z-D-Ala-y-D-Glu(a-OBzl)-(L-Boc-D-mezoDAP-D-NHNHBoc-L)-GlyOH-t 20 ml ecetsavban oldunk, és 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt szirupot 5 ml vízben oldjuk, majd 50 ml-es HP—20 oszlopra visszük fel, és 1:1 tf/tf arányú víz-metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra párlás után 610 mg H-D-AIa-y-D-Glu-(L-Boc-D-mezoDAP-D-NHNHBoc-L)-GlyOH-t kapunk. Op. : 159 °C (bomlás közben). [aJo = —17,3 (C=0,1, metanolban). IR-spektrum (nujol): 3270, 1670 cm-1. NMR-spektrum (deutèro-metanol, d ppm): 1,1— 2,4 (31H, m), 3,70—4,55 (6H, m). 165. példa 1. lépés: 165/1 reakcióegyenlet. 918 mg (Z-D-mezoDAP-L)-D-AlaOH 25 ml metilén-kloriddal és 6 ml metanollal készített oldatához 760 mg trietil-amint adunk. Az oldat kitisztulása után 1,61 g palmitoil-L-Ala-D-Glu-(OSu) OBzl-t adunk az oldathoz. Az elegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet és 8 ml 1 n sósavat adunk. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárítás után 2,06 g nyers terméket kapunk, melyet ezután meleg diizopropiléterrel mosva 2,00 g palmitoil-L-Ala-y-D-Glu(a-OB- zl)-(L-Z-D-mezoDAP-L)-D-AlaOH-t kapunk. Op. : 185—187 °C. [«Id = —15,38° (C=0,21, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3300, 1725, 1690, 1630 cm -1. NMR-spektrum (deutero-kloroform -fdeutero-metanol, ô ppm): 0,87 (3H, m), 1,0—2,4 (44H, m), 4,1—4,6 (5H, m), 5,06 (2H, s). 2. lépés: 165/2 reakcióegyenlet. 1,86 g Palmitoil-L-Ala-y-D-Glu(x-OBzl)-(L-Z-D-mezoDAP-L)-D-Ala-OH-t 40 ml ecetsavban oldunk, és 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavat vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva és a kristálytömeget elválasztva 1,30 g paImitoil-L-Ala-y-D-GIu-(L-mezo- DAP-L)-D-AlaOH-t kapunk. Op.: 185—190 °C. [a]D = —14,07° (c = 0,21, ecetsavban). IR-spektrum (nujol): 3320, 1730 (váll), 1710, 1625 cm-1. NMR-spektrum (nátrium-deutero-oxid+deutérium-oxid, <5 ppm): 0,87 (3H, m) 1,05—2,60 (44H, m), 3,91—4,54 (5H, m). 166. példa 1. lépés: 166/1 reakcióegyenlet. 528 mg L-Ala-y-D-Glu(a-OH)-(L-Boc-D-mezo- DAP-L)-D-AIaOH 20 ml metilén-kloriddal és 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 71
