188529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantenol-származékok előállítására
1 188 529 hintőporok, aeroszolok és a bőr vagy nyálkahártyák közvetlen kezelésére alkalmas más szokásos formák lehetnek. E gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet helyi felhasználásra alkalmas ismert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeveijük. A kenőcsök és krémek olajos, abszorbeáló, vízoldható és/vagy emulgeálódó hordozóanyagokat (pl. vazelint, paraffinolajat, propilénglikolt, cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot vagy elágazó alkil-láncú zsírsavakat stb.) tartalmaznak. Az öblítőfolyadékok folyékony készítmények és összetételük a vizes oldatoktól a komponenseket finom eloszlású formában tartalmazó vizes-alkoholos készítményekig változik. A készítmények szuszpendáló- vagy diszpergálószereket (pl. nátrium-karboxi-metii-cellulózt) tartalmaznak, amelyek a hatóanyagot vízből, alokoholból, glicerinből stb. előállított hordozóanyagokban szuszpendálják illetve diszpergálják. A gélek féligszilárd készítmények és a hatóanyag oldatának vagy szuszpenziójának hordozóanyagban történő elgélesítésével állíthatók elő. A hidrofil vagy hidrofób hordozóanyagokból megfelelő gélképző anyag (pl. Carbopol stb.) segítségével képezünk gélt. Az aeroszolok a hatóanyagnak inert hordozóanyaggal képezett, speciális porlasztóberendezés segítségével finoman eloszlatott oldatai vagy szuszpenziói. Hordozóanyagként általában triklór-monofluor-metánt vagy triklór-difluor-etánt alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Gyorsjárású keverővei, nyomáskiegyenlítővel felszerelt 250 ml-es csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és védőgázbevezetővel ellátott 1 literes négynyakú lombikba inert gáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 72,8 g (354,7 millimól) D-pantenolt és 400 ml vízmentes diklór-metánt mérünk be. Minthogy a D-pantenol diklór-metánban rosszul oldódik, az elegyet erőteljesen keveijük és jégfürdőn 5 °C-ra hűtjük. A képződő emulzióhoz egy óra alatt 23,46 g (30,0 ml, 118,2 millimól) triizobutil-alimínium 150 ml vízmentes toluollal képezett oldatát csepegtetjük. Fehér, keverhető masszát kapunk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 60 °C- ra (fürdő-hőmérséklet) melegítjük és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet a toluol forráspontján két órán át melegítjük, majd kb. 50 °C-ra való lehűlés után a toluolt először vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban távolítjuk el, végül olajszivattyúval előidézett vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Az anyagot vákuumszárítószekrényben 50 °C-on olajszivattyú által előidézett vákuumban 24 órán át szárítjuk; a termék fokozatosan megszilárdul. A színtelen, amorf masszát lehűlés után mozsárban megőrölve hidroszkópos fehér port kapunk. Ily módon 73,24 g alumínium-D-pantenolátot kapunk, olvadáspont-tartomány 78-82 °C, [a] q = +47,8° (c = 1, dimetil-szulfoxid). 2. példa a) Csepegtetőtölcsérrel, keverővei és inert gáz bevezetővel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba 9,1 ml vízmentes izopropanolt (7,1 g, i 18,3 millimól) és 300 ml vízmentes n-hexánt mérünk be és az elegyet kb. 5 °C-ra hűtjük. Erőteljes keverés közben 10 ml (7,82 g, 39,4 millimól) triizobutil-alumínium 60 ml vízmentes n-hexánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciólombik hőmérsékletét a hűtőfürdő eltávolításával előbb szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd 2 órán át 50 °C-on melegítjük. Az alumínium-izopropilát n-hexánnal képezett átlátszó oldatát kapjuk. b) Az a) bekezdésben leírt berendezésbe 24,3 g (118,3 millimól) D-pantenolt mérünk be. Az A) bekezdés szerint előállított n-hexános alumínium-izopropilát-oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Az n-hexánt és az izopropanolt normál nyomáson ledesztilláljuk. A csepegte tőtölcsérből addig adunk hozzá n-hexánt, míg a desztillátumban gázkromatográfiás úton izopropanol már nem mutatható ki. A maradék hexánt előbb normál nyomáson, majd olajszivattyúval előidézett vákuumban (kb. 65 °C-os fürdőhőmérséklet) 2 óra alatt eltávolítjuk. 2 3. példa Keverővei, nyomáskiegyenlitővel felszerelt 100 ml-es csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és inert gázbevezetővel ellátott 1 literes négynyakú lombikba inert gáz-atmoszférában 58,90 g (287 millimól) D-antenolt és 600 ml legtisztább minőségű n-hexánt mérünk be és az elegyet erőteljesen keverjük. A D-pantenol n-hexánban nehezen oldódik. Amikor a D-pantenol kis cseppekben emulgeálódott, a csepegtetőtölcsérből 17,73 g (15,0 ml, 143,5 millimól) dietil-cink és 80 ml n-hexán (legtisztább minőség) oldatát egy óra alatt hozzácsepegtetjük. A reakció azonnali megindulását etén-fejlődés jelzi. A reakcióelegy enyhén felmelegszik. A dietil-cink-oldat kb. egyharmadának hozzáadása után a reakciólombikban sűrű, nehezen keverhető massza képződik. Az elegyet jégfürdőben 5 °C-ra hűtjük. A massza megszilárdul és finom porrá őrölhető. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a becsepegtetést folytatjuk. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet forráspontig melegítjük, egy órán át vjsszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ismét szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és egy éjjelen át keveijük. Ezután 250 ml n-hexánt ledesztil(^lunk, ismét 5 °C-ra hűtjük (jégfürdőn), majd újabb 2 órán át keverés nélkül állni hagyjuk. A termék kiválik és az n-hexán dekantálással elválasztható. A maradék n-hexánt vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban távolítjuk el, és a terméket olajszivattyúval előidézett vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Minthogy a kapott termék higroszkópos, a nedvesség kizárása mellett tárolandó. Amorf, fehér por alakjában 60,73 g cink-D-pantenolátot kapunk, olvadáspont-tartomány 105-107 °C, [u]p = +31° (c= 1, dimetil-szulfoxid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
