188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 nitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (Iß) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’ pedig egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol Rj és R2 jelentése olyan, hogy a (IVa) általános képletű csoport együtt 2—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Iç) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkil-nitrittel való reakciót terc-butil-nitrittel folytatjuk le, sósav jelenlétében. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük és adott esetben a redukálást nátrium-bór-hidriddel folytatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyület alkilezési reakcióját az aminocsoport N-benzil-származék alakjában történő megvédése után a kívánt alkilcsoportnak megfelelő alkilhalogeniddel folytatjuk le, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, majd ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportra felvitt védőcsoportot. (Elsőbbsége : 1982. 10. 12.) 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyületnek a (IV) általá'nos képletű karbonil-származékkal való reakciója során tercier aminként trietil-amint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyület és a (IV) általános képletű karbonil-származék közötti reakció termékének redukálására redukálószerként' valamely alkálifém-bór-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterként 4-bróm-vajsav-metil- vagy -etilésztert alkalmazunk és a kondenzációt valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbsége: 1983.10.11.) 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét valamely sav, célszerűen kénsav jelenlétében végezzük, reakcióközegként valamely alkohol, előnyösen etanol alkalmazásával. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű vegyület elszappanosítását valamely bázissal, célszerűen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal folytatjuk le, valamely alkoholban, célszerűen metanolban, vagy etanolban. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű vegyület ciklizálására a vegyületet vagy savkloriddá alakítjuk és ezt valamely Lewis-sawal, célszerűen aluminium-kloriddal kezeljük valamely szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban, vagy diklór-etánban, vagy pedig a szabad (IX) képletű karbonsavat valamely dehidratálószerrel, célszerűen polifoszforsawal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 12. Az 1—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (6RS,transz)-6-amino-7-hidro.xi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on; (6RS,transz)-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on; (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on vagy (öRS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, valamint ezek valamely ásványi vagy szerves savval képzett addiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 13. A 2. igénypont szerinti eljárás a (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-i:nidazo[4,5,1 -j,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 Ei)-on, (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-i ;nidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on vagy (6RS,transz)-6-[(l-meti]-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, valamint ezek ásványi vagy szerves savval képzett addiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982.10.12.) 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R és a hullámvonal jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos vagy annak legalább egyfajta gyógyászati szempontból elfogadható sóját vivőanyag és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag hozzákeverése útján tablettákká vagy más gyógyászati célra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.) 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R és a hullámvonal jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, vagy annak legalább egyfajta gyógyászati szempontból elfogadható sóját vivőanyag és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag hozzákeverése útján tablettákká vagy más gyógyászati célra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítandó gyógyszerkészítmény hatóanyagaként az alább felsorolt vegyületek valamelyikét vagy azok valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk: (6RS, transz)-6-amino-7-hidroxi -4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2(l H)-on, (t RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
