188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 szerek, állati, vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, különféle nedvesítő-, diszpergálóvagy emulgeáló szerek, tartósítószerek és hasonlók kíséretében alkalmzzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa (6RS,transz)-6-Amino-7-hidroxi-4,5,6-tetrahidro-imi-dazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzaperin-2( 1 H)-on-hidroklorid A) lépés l,3-Dihidro-2-oxo-3-benzil-lH-benzimidazol-l-vajsav-etilészter 29.6 g l,3-dihidro-l-benzil-2H-benzimidazoI-2-ont — ismerteti: Helv. Chim. Acta 44, 1278 (1961) - 296 ml dimetil-formamidban keverünk és 30 perc alatt 7,6 g nátrium-hidridet adunk hozzá 50%-os olajos szuszpenzió alakjában, majd a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezután +5°C-ra hűtjük le a reakcióelegyet és cseppenként, 15 perc alatt 33,9 g 4-bróm-vajsav-etilésztert adunk hozzá, majd a keverést szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat folytatjuk. A kapott oldatot 900 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott olajszerű maradékot 50 ml izopropil-éterben oldjuk és 16 óra hosszat kristályosodni hagyjuk. A kristályos terméket elkülönítjük; ily módon 22,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 50°C-on olvad (ciklohexánból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 52°C körül van). Elemzési adatok: a C20H22N2O3 képlet (Ms. = 338,39) alapján számított értékek: C 70,98%, H6,55%, N 8,28% talált értékek: C 70,8%, H 6,6%, N 8,2%. B) lépés : 1,3-Dihidro-2-oxo-3-benzil-1 H-benzimidazol-1-vajsav 40.6 g fenti módon kapott 1,3-dihidro-2-oxo-3-benzil-1 H-benzimidazoî-1-vajsav-etilésztert 400 ml metanolos n nátrium hidroxid-oldatban, inert gázlégkörben 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk be, 1 liter jeges vízbe öntjük, tömény sósav hozzáadásával 2 pH-értékre állítjuk be, a kívánt terméket elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 35,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 166°C-on olvad (etil-acetátból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 168°C). Elemzési adatok: a C18H]8N202 (310,33) alapján számított értékek: C 69,66%, H 5,84%, N 9,02%, talált értékek: C 69,4%, H 5,9%, N 8,9%. C) lépés 5,6-Dihidro-l-benzil-imidazo[4,5,l-j,k][l]ben-zazeprin-2,7(lH,4H)-dion 21,5 g fenti módon kapott l,3-dihidro-2-oxo-3-benzil-1 H-benzimidazol-1 -vajsavat 430 ml kloroformban szuszpendálunk, 21,5 ml tionil-kloridot adunk hozzá és ezt az elegyet 75 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott terméket inert gázlégkörben 850 ml diklór-etánban oldjuk, az oldatot + 15°C hőmérsékletre hütjük, 18,67 g aluminium-kloridot adunk hozzá, az elegyet '20°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, 43 ml tömény sósavat adunk hozzá, 10 percig keverjük, azután leszűrjük. A szerves oldószeres fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6 pH-érték eléréséig mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és így 9,7 g cím szerinti terméket kapunk (op.: 135°C). Elemzési adatok (izopropanolból történő átkristályosítás után: a Ci gH, 6N202 (292,32) alapján számított értékek: C 73,95%-, H 5,51%, N 9,58%, talált értékek: C 73,9%, H 5,5%, N 9,4%. D) lépés 5,6-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin--2,7(1 H,4H)-dion 29,2 g fenti módon kapott 5,6-dihidro-l-benzil-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2,7(l H,4H)-dion, 292 g ortofoszforsav és 14,4 g fenol elegyét inert gázlégkörben 150°C hőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük +35°C-ra és keverés közben beleöntjük 1200 ml jeges vízbe. 2 liter diklór-metánt adunk hozzá, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, leszűrjük és az oldhatatlan maradékot a szűrőn diklór-metánnal utánamossuk. A szerves oldószeres fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely 235°C-on olvad. A kristályosítással és nyomás alatti kromatografálással (eluens: etil-acetát, metanol és trietil-amin 9):2:2 arányú elegye) tisztított termék elemzési adatai: A C) 1 Hi0N202 képlet (molekulasúly: 202,20) alapján számított értékek: C 65,33%, H 4,98%, N 13,85%, talált értékek: C 65,0%, H 4,9%, N 13,7%. E) lépés 4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,6,7(lH)-trion-6-oxim 15,5 g fenti módon kapott 5,6-dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7(lH,4H)-diont 620 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, az inert gázlégkörben tartott szuszpenziót +5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 42,5 ml 1,8 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot és 10,5 ml terc-butil-nitritet adunk hozzá és az elegyet+5°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott terméket elkülönítjük, tetrahidrofuránnal, majd kloroform és metanol 1:1 arányú elegyével mossuk; ily módon 16,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 280°C feletti hőmérsékleten olvad. F) lépés (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[ 4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1H)--on-hidroklorid 4 g fenti módon kapott 4,5-dihidro-imidazo[4,5,l-j,k|[l]benzazepin-2,6,7(lH)-trion-6-oxim és 2 g 10%-os palládiumos aktívszén 150 ml metanollal készített szuszpenzióját hidrogén-gázlégkörben 2,5 óra hosszat keverjük. Szűrés után a szűrletet légfürdőben lehűtjük, lassan, gyenge keverés közben 0,66 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a keverést +5°C hőmérsékleten 90 percig folytatjuk. A reakcióelegyet azután +30°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott maradékot 15 ml metanolban oldjuk, az oldatot etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal 1—2 pH-értékre savanyítjuk és a kívánt terméket elkülönítjük. Ily módon 3,6 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 260°C-on olvad. Metanolból, majd etanolból történő átkristályosítás után az olvadáspont változatlanul 260°C. Elemzési adatok: a C]iHi4N3C102 képlet (255,7) alapján számított értékek: C 51,66%-, H 5,51%, N 16,43%, Cl 13,86%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
