188499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7,tetrakhidroimidazo(4,5-k)-(1)-benzadiazepin 2(1H)on származékok előállítására
1 188 499 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 6- -amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo [4,5,1 -j,k] [ 1 ]bcnzazepin-2( 1 Hj-on-származékok — e képletben R hidrogénatomot, 1—7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxi-, fenil- vagy feniloxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy pedig 3—7 szénatomos, adott esetben egy N-atommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó cikloalkilcsoportot képvisel, a hullámvonalak pedig azt jelentik, hogy a 6- helyzetű hidroxilcsoport és a7-helyzetû aminocsoport egymáshoz képest transz- helyzetben állnak — és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előáll ítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, brómvagy jódatomot és alk 1 —4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegben hidrolizáljuk, az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — észterfunkcióját elszappanosítjuk, és a kapott (IX) képletű szabad savat ciklizáljuk, majd a (II) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezései reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (lg) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’ jelentése pedig a hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol Rí és R2 jelentése olyan, hogy a (IVa) általános képletű csoport együttes jelentése a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Iq) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. Az (I) általános képlet fenti meghatározásában és e leírás további részeiben „1—7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport” alatt például n-pentil-, n-butil-, n-propil-, 2,2-dimetil-propiI-, vagy előnyösen izopropil-, etil- vagy metilcsoportot értünk; a ,,3—7 szénatomos cikloalkilçsoport” ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet; a heteroatomként adott esetben jelen lévő nitrogénatom előnyösen metilcsoportot hordozhat szubsztituensként. Az ásványi vagy szerves savval képzett savaddiciós só sav-komponense például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, asz p aragin sav, valamely alkánszulfonsav, mint metán- vagy etánszulfonsav, vagy valamely arilszulfonsav, mint benzo.l- vagy p-toluolszulfonsav, vagy pedig valamely arilkarbonsav lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek közül elsősorban azokat említjük, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; különösen előnyösen ezeket-a vegyületeket vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóikat állítjuk elő. Ezek közül az előnyösként említett vegyületek közül is elsősorban a következők: (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j,k] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [l]benzazepin-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-metiIamino-7-hidroxi-4,5,6-tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [l]benzazepin-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [1 ]benzazepin-2(l H)on, valamint ezek ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sói jönnek tekintetbe. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében olyan módon állítjuk elő, hogy a csatolt rajz szerinti (II) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és az így kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig a) az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (Iß) általános képletű vegyületet - ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’jelentése pedig hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy b) valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol Rj és R2 jelentése olyan, hogy a (IV^) általános képletű csoport együttes jelentése a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. A fent ismertetett találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele előnyösen az alábbi módon történhet: Az alkilnitrittel való reakciót előnyösen terc-butil-nitrittel folytatjuk le, sósav jelenlétében. A (Hl) képletű vegyidet redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, ezt követően esetleg nátrium-bór-hidriddel is folytatjuk a redukálást. Az (1a) képletű vegyület alkilezési reakcióját az aminocsoport N-benzil-származék alakjában történő megvédése után a kívánt alkilcsoportnak megfelelő alkilhalogeniddel folytatjuk le, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, majd ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportra felvitt védőcsoportot. Az (Ia) képletű vegyületnek a (IV) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
