188475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiopiranopiridinonok előállítására
1 188 475 2 lentése a korábban megadott - kívánt esetben elkülönítjük és/vagy sóvá alakítjuk. Alternatív módon az R helyén -(CH2)2-Z’ általános képletű csoportot - a csoportban Z’jelentése 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Z’ jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, majd egy így kapott Oc) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C, D és Z’ jelentése a korábban megadott és n értéke ebben az esetben 2 — kívánt esetben elkülönítünk és/vagy sóvá alakítunk. A fentiekben említett reagáltatásokat előnyösen a következőképpen hajtjuk végre. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során előnyösen úgy járunk el, hogy a reaktánsokat néhány óra és néhány nap közötti időn át melegítjük egy erős sav, így például foszforsav jelenlétében. Ha valamely (III) általános képletű vegyület savaddiciós sóját hasznosítjuk kiindulási anyagként, ez például a hidrokloridsó lehet. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen egy alkohol, például etanol és egy bázikus amin-származék, így például trietil-amin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reagáltatást megemelt hőmérsékleten egy bázikus amin. így például dimetil-formamid, továbbá kálium-jodid és egy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen egy alkoholban, például etanolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit egy ásványi vagy szerves savval végzett reagáltatás útján, előnyösen a szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületet és a savat lényegében ekvimoláris mennyiségekben használva állíthatjuk elő. Kívánt esetben ezek a sók előállíthatok az (I) általános képletű vegyület közbenső elkülönülése nélkül, közvetlenül az előállítására szolgáló reakcióelegyben. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknek rendkívül értékes gyógyászati hatásuk van. Elsősorban egyidejűleg dopamint és alfa2 receptorokat antagonizáló hatásuk van, de általában kismértékű az affinitásuk az alfaj és muszkarin-receptorokhoz. Az ilyen vegyületek esetében várható, hogy antipszichotikus és/vagy antidepresszáns hatásúak minimális autonomiás vagy extrapiramidiás mellékhatással. Ezek a hatások valóban kimutathatók a későbbiekben ismertetésre kerülő ún. radioreceptor elemzési tesztek során, amelyek eredményeit a IV. táblázatban adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik tehát felhasználhatók hatóanyagként például antidopaminergikus, antipszichotikus vagy antidepresszáns egyedek terápiája során. Előnyösek ilyen szempontból a korábban ismertetett előnyös vegyületcsoportok, illetve konkrétan felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik felhasználhatók például neurovegetatív egyensúlyi zavarok, továbbá jellembeli és viselkedési problémák kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Gyógyászati alkalmazás céljából az (I) általános kép’etű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik például olyan gyógyszerkészítményekké alakíthatók, amelyek az emésztési rendszer útján vagy parenterális módon történő beadásra alkalmasak. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, a szokásos formákban a szokásos módon elkészítve. így például megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonat nélkülieket, illetve a bevonatosakat), zselatinkapszulákat, szemcsés; készítményeket, kúpokat, szirupokat, aeroszolokat és injektálható készítményeket. A hatóanyag vagy hatóanyagok olyan, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt alkalmazhatók, mint például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes higítóanyagok, állati vagy növényi zsiradékok, paraffin-származékok, glikolok és különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek. Előnyösen a gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában készítjük el, amelyek mindegyike előre meghatározott egyenlő dózist tartalmaz a hatóanyagból. Felnőttek esetében a célszerű dózisegység 0,25—1000 mg, előnyösen 0,25—200 mg hatóanyagot ‘artalmaz. A napi dózis az alkalmazott hatóanyagtól, a kezelt egyedtől és állapotától függ, de általában felnőtök esetén orális beadással napi 0,25-400 mg. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok közül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomból beszerezhetők. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő (III) általános képletű vegyületek például valamely (VI) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a korábban megadott — ciklizálása útján állíthatók elő. Ezt a gyűrűzárási reakciót célszerűen hajthatjuk végre, például nátrium-hidridet alkalmazva egy alkalmas oldószerben, például toluolban, nyomnyi mennyiségű alkohol, például etanol jelenlétében, az oldószer és az alkohol ledesztillálása céljából melegítést alkalmazva. A (VI) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő RNH2 általános képletű amint — a képletben R jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő — valamely (VII) általános képletű akrilát — a képletben X jelentése a korábban megadott — 2 ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatunk, például melegítéssel egy alkalmas oldószer, így egy alkohol, például etanol jelenlétében. A találmányt közelebből a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-10H-(l)-benzotiopirano[3,2-c]-piridin-10-on-hidroklorid 100°C-on keverés közben 35 g polifoszforsavhoz kis adagokban hozzáadunk 2,33 g 4-oxo-3-piperidin-karbonsav-metilészter-hidrokloridot és 1,1 ml tiofenolt. A reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
