188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 szerinti vegyületet dihidrát formájában. Op.: bomlás közben 150°C felett; Rp kb. 0,63 (Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 1:9); UVspektrum: 251 nm (15 000. 0,1 nHCl). 19. példa 3-( 1 -Szulfometil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 7)1[( 2R ,S)-2- -(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-( 2-amino-tiazol-4-ilj-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó A 18. példa szerint eljárva 1,07 g (2 mmól) 3- -acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavból és 1,02 g (4 mmól) l-szulfometil-5-merkapto-lH-tetrazol-nátriumsóból kiindulva, 6 ml vízben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában. Op.:bomlás közben 180°C felett; Rj-: kb. 0,20 (Antec Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, víz); UV spektrum: 252 nm (14 900,0,1 nHCl). 20. példa 3-[l-(2-Dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometü]-7ß\(2,R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-aminoj-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ] -3-cefém-4-karbonsav A 18. példa szerint eljárva, 1,07 g (2 mmól) 3-acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavból és 0,69 g (4 mmól) l-N,N-dimetil-amino-etil-5-merkaptolH-tetrazolból kiindulva, 6 ml vizben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. R^:kb. 0,18 (Antec Opti-UPC 12 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 2:8). 21. példa a) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Metánszulfonil-amino-etán-szulfonil-amino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó 1,13 g (1,4 mmól), a 21.b) példa szerint előállítható 7j3[(2R,S)-2-(2-metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-difenil-metilésztert és 1,1 ml anizolt 5,5 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, az oldathoz 5,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, 1 órán át szobahőfokon nedvesség kizárása mellett keverjük és ezt követően 0°C-on 60 ml hideg dietil-étert adunk hozzá. A képződött bézsszínű csapadékot kiszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, 20 ml vizben feloldjuk, pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 7-re beállítjuk és 3x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist kb. 5 ml-re besűrítjük és szililezett kovasavgélen (Antec Opti-UPC 12), eluensként vízzel tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfíásan egységes frakciókat egyesítjük, rotációs bepárlóban bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 175°C felett; Rj- 96: kb. 0,30 (kovasavgél, UV 366 nm); UV spektrum: 250 nm (10 300, víz). b) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Metánszulfonil-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-ilj-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 4 0 g (5,5 mmól), a 21.c) példa szerint előállítható 70-[(2R,S)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 60 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz keverés közben, nedvesség kizárása mellett 0,48 ml abszolút piridint és ezt követően 0,5 ml metánszulfokloridot adunk. 4 óra múlva a reakciókeveréket 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 40-szeres mennyiségű kovasavgélen, eluensként metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet, színtelen amorf por alakjában. Rp kb. 0,28 (kovasavgél, UV 366 nm, metiléndiklorid-etilacetát, 1:1). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) 7ß-[(2R,S)-2-(2-Amino-etánszulfonil-amino)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 5,25 g (5,8 mmól), a 21.d) példa szerint előállított 70-[(2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszuIfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert ecetsav-acetonitril (1:1) 50 milliliterében feloldunk, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és keverés közben, részletekben 5,25 g cinkport adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd még 5 g cinkport adunk hozzá, összesen 5 óra reakcióidő után a reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a cinkporról leszűrjük és hideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk a szintézis következő műveletében. R^-: kb. 0,58 (kovasavgél, UV 366 nm). d) 7ß [(2R,Sj-2-(2-(2,2,2- Triklór-etoxi-karbonil-amino )-etámzulfonil-amino )-2-( 2-BOC-amino-tiazol-4-ilj-acet-amido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 11,12 g (20 mmól), a 21.e) példa szerint előállított (2R,S)-2-(2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 7,3 g (20 mmól) 7j3-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, 2,7 g 1-hidroxi-benztriazol és 4,54 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk és 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és az így kapott nyersterméket 40- szeres mennyiségű kovasavgélen, metiléndiklorid-etilacetát (1:1) keverékével eluálva tisztítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet amorf por alakjában. Vékonyrétegkromatrogram: kovasavgél, előhívás UV fényben, Rp kb. 0,65 (metiléndiklorid-etilacetát, 1:1). e) 7ß-[(2R,S)-2-(2-A mino-etánszulfonil-amino)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém~4-karbonsav-difenil-metilészter 0,828 g (1 mmól) 7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-etánszulfonil-amino)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 10 ml abszolút metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 0,38 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 5 óra múlva a reakciókeveréket 30 ml dietil-éterrel hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület a 21 .c) példa szerint előállított termékkel azonos. 22. példa a) 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7ß-[(2R,S)-2-(2- -amino-tiazol-4-il(-2-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbo nsav-nátriumsó 3,5 g, a 22.d) példa szerint előállítható 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
