188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként új (I) általános képletű biciklikus aminosav-származékokat vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. Az (I) általános képletben n jelentése l, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, R1 jelentése metil-, ©-amino-butil-, p-(rövidszénláncúj-alkoxi-benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, X jelentése fenilcsoport. Sóként elsősorban az alkáli- és földalkálisók, fiziológiailag elfogadható aminok sói és szervetlen és szerves savak, így például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, maleinsav és fumársav sói jöhetnek szóba. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. A biciklusos gyűrű 3a és 7a helyzetű hidrogénatomjainak előnyös térállásakor a karboxilcsoport két lehetséges konfigurációban állhat, exo-állásban (lásd az (la) képletű csoportot) és endo-állásban (lásd az (Ib) képletű csoportot). A 2-helyzetű karboxilcsoport endo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a biciklus hatos gyűrűje felé, vagyis a biciklus konkáv oldala felé fordul. Ennek megfelelően a 2-helyzetű karboxilcsoport exo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a megfelelő hidfő-hidrogénatom felé fordul. Az (I) általános képletben királis szénatomok vannak a 2, 3a és 7a, valamint az oldallánc csillaggal megjelölt helyein. A találmány oltalmi körébe tartoznak a megfelelő centrumok R- és S-konfigurációi, illetve a kettős csillaggal jelölt centrum S-konfigurációja. Az (I) általános képletű vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok, valamint ezek keveréke formájában fordulhatnak elő. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a biciklusos rendszer 2- helyzetü szénatomja, valamint az oldallánc egyik csillaggal jelzett szénatomja S-konfigurációban áll. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében ri jelentése 1, R jelentése hidrogénatom vagy l^f szénatomos alkilcsoport, R’ jelentése metil-, ©-amino-butil- vagy metoxibenzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése fenilcsoport. Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n jelentése 1, R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport, X jelentése fenilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, a biciklus cisz-konfigurációjú, a karboxilcsoport exo- vagy endo-állású és a csillaggal jelölt szénatom, valamint a 2-helyzetű szénatom S-konfigurációjú. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületek, a képletben n, R\ R2, X, Y és Z jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése hidrogénatom vagy egy savval lehasítható csoport, előnyösen terc-butilcsoport, a peptidkémiában szokásos amidképzési módszerrel, és adott esetben a kapott, W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel szabad karbonsavvá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Y és Z egy oxigénatomot jelent, b,) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és W jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 és X jelentése a fenti, a Michael-reakció (Organikum, 492 /1967/) szerint, és adott esetben a kapott W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy bázisos kezeléssel szabad savvá alakítjuk, vagy b2) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és W jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, és a kapott vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fenti, a Mannich-reakció (Bull. Soc. Chim. France 625 /1973/) szerint, és adott esetben a kapott W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott, Rz helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel savvá alakítjuk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és W jelentése a fenti, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 és X jelentése a fenti, és a kapott Schiff-bázist elektronikus úton vagy redukálószerekkel, így például nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciánbórhidriddel redukáljuk és adott esetben a kapott W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel szabad savvá alakítjuk; vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport és Z jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
