188383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-fluor-spiro [kromán-4,4'-imidazolin]-2',5'-dion rezolválására
1 188 383 2 Egy fakultativ lépésben 15,96 g szorbinil-kininsót 79,8 ml izopropanolból úgy kristályosítunk át, hogy a sót forrón oldjuk, az oldatot 44 ml-re bepároljuk, lassan szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml izopropanollal hígítjuk, majd 0-5 °C-ra hűtjük, 2 5 órán át granuláljuk, szűrjük és 40 °C-on szárítjuk, így 14,39 g (90%) terméket kapunk, amely 110,5—122 °C-on bomlás közben olvad, [ajp = -71,0° (c = 1, metanol). 14,1 g (25,1 mmol) szorbinil-kinin-sót 350 ml etil-acetát és 175 ml 1 n sósav között megosztunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, 175 ml friss 1 n sósavval, 175 ml vízzel és 175 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban 25 ml-re bepároljuk, 3 x 50 ml J etil-acetáttal 20 ml-re bepároljuk, 0-5 °C-ra hűtjük, 2 órán át granuláljuk és 4,72 g (80%) szorbinilt különítünk el, olvadáspont: 241-246 0C, («Id = +54,0° (c = 1, metanol), összhozam: 2f) 39,1%. 3-1. példa Szorbinil előállítása ( + )-3-aminometil-pinán-és kinin-sóján keresztül 23 Az 1. példa első lépésében a (-)-3-aminometilpinánt ugyanolyan mennyiségű ( + )-3-aminometilpinán-hidroklóriddal helyettesítjük, így hasonló mennyiségben kapjuk az enantiomer-szorbinil nyers ( + )-3-aminometil-pinán-sóját, amelynek 30 olvadáspontja és forgatóképessége is hasonló, kivéve a forgatás irányát, amely ellentétes. A 2. példában leírt módszerekkel a szorbinil-( + )-3-aminometil-pinán-sóból, amelyet az anyalúgból és mosófolyadékból bepárlással kapunk, részlegesen rezol- 33 vált szorbinil-koncentrátumot állítunk elő, amelyet azután szorbinil-kinin-sóvá, majd végül szorbinillé alakítunk. 4. példa 40 Nyers 6-fluor-4-kromanon előállítása szorbinilenantiomerből és racemátból 100 g (0,423 mmol) balraforgató (R-) és/vagy racém (RS-) 6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazoli- 45 din]-2’,5’-diont 750 ml vízzel elkeverünk. 267,0 g (0,846 mol) Ba(0H)2-8H20-t adunk hozzá és az elegyet 48 órán át forraljuk. A kapott sűrű szuszpenziót 60-65 °C-ra hűtjük és 100 g (0,876 mol) ammónium-karbonátot adunk hozzá. A szuszpen- 50 ziót 30 percig keverjük és 50-55 °C-ra szűrjük, majd 300 ml meleg vízzel mossuk a kiszűrt szervetlen sókat. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a pH-ját sósavval 9,5-ről 4,5-5,0-ra állítjuk. A megsavanyított oldathoz 57,0 g (0,427 mol) N- 55 klór-szukcinimidet adunk részletekben, 5 óra alatt, körülbelül 30-45 perces időközönként. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 17 óra hosszat, majd 15 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, diklór-metánban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, majd a diklór-metánt hexánnal helyettesítjük 68-69 °C-os lombik-hőmérsékleten, eközben a kristályosodás megkezdődik; a végső térfogat 400-500 ml. 1 órás 20-25 °C-on való hűtés és keverés után szűréssel 50,2 g tiszta, cím szerinti terméket különítünk el, amelynek a fizikai tulajdonságai megegyeznek az ismert termékével. Az ily módon előállított termék szennyezésként 6-fluor-4-klórimino-krománt tartalmaz. Ez utóbbi hatással van a cím szerinti termékből való szorbinil-szintézisre. A szennyezést a következő példa szerint távolíthatjuk el (a kívánt 6-fluor-2-kromanonná való alakítással). 5. példa Nyers 6-fluor-4-kromanon tisztítása hidrogénezéssel 5,0 g nyers, szennyezésként 6-fluor-4-klóriminokrománt tartalmazó 6-fluor-4-kromanon, 0,25 g 50%-os nedvességet tartalmazó 5%-os Pd-szénkatalizátor és 100 ml víz és etilalkohol 1 : 1 térfogatarányú elegyét 4 atmoszféra nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, ekkor már a kovasavgélen keresztül vékonyréteg kromatogrammon (oldószerelegy: toluol : metil-etil-keton : ecetsav = 5:2:1) a 0,8 Rf-értékű klór-imin nem mutatható ki a 0,7 Rf-értékü 6-fluor-4-kromanon mellett. A reakcióelegyet 100 ml metanollal hígítjuk (hogy a katalizátoron kívül minden jelenlevő szilárd anyagot feloldjunk), a katalizátort diatomaföldön keresztül vákuum alkalmazásával szűrjük ki, és a szűrletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk (45 °C-os vízfürdőn), 0 °C-ra hűtjük, 15 percig granuláljuk és azután szűrjük, így 2,65 g, 108—112 °C-on olvadó, tisztított, cím szerinti terméket kapunk (a vékonyréteg kromatográfiás adatokat lásd fentebb). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a szorbinil vagy gyógyászatilag elfogadható kationos sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a)a szorbinil (-)-3-aminometil-pinánsóját képezzük a (II) képletű racém vegyület oldatából, majd a sót kikristályosítjuk, és szorbinillé vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk, vagy b) a (II) képletű racém vegyület oldatából a szorbinil-enantiomer ( + )-3-aminometil-pinán- vagy (-)-2-amino-2-norpinán-sóját képezzük, majd kikristályositjuk, a kapott kristályosítási anyalúgból egy szorbinilkoncentrátumot különítünk el, a fenti szorbinil-koncentrátum oldatából a szorbinil kininsóját képezzük és kristályositjuk ki, és a szorbinil-kinin-sót szorbinillé vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 1 db abra 4
