188367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin és 11a-klór-származékok előállítására
1 188 367. 2 például nátriumhidroszulfittel vagy trifenilfoszfinnel. Azt találtuk, hogy a dehidratálási reakcióban olyan reakcióelegyet nyerünk, mely közbenső termékek elkülönítése nélkül is alkalmas a dehalogénezési reakció levezetésére és ezt követően a dehalogénezett termék kellő tisztaságban való kinyerésére. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. 1. példa 100 ml hangyasav és 100 ml diklórmetán elegyét — 10 °C-ra hűtjük, majd belecsepegtetünk 27 ml klórszulfonsavat. Sósavfejlődés észlelhető. Ezután keverés és hűtés mellett beleszórunk kb. 10-15 perc alatt 54,8 g (0,1 mól) lla-klór-5-oxitetracíklin-6,12-hemiketál.3H20-t. Oldat keletkezik, melyet 1 órán át — 10 °C-on keverünk, majd 8 órán át szobahőfokon. A reakcióelegy két fázisra különül. Elválasztás után az alsó olajos fázist 3 x 80 ml diklórmetánnal kikeverjük és elválasztjuk. Az alsó olajos fázist 500 ml izopropanolban oldjuk és hozzáadunk 75 g p-toluol-szulfonsavat és 30 percig forraljuk. Rövidesen kristálykiválás indul meg. Lehűtve 2 órán át kristályosítjuk 0 °C-on, majd á kristálykását lenuccsoljuk, 2 x 50 ml acetonnal mossuk, szárítjuk. Termelés 61 g lla-klór-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin tozilát. Kitermelés 94%. Op.:188-189 °C (b). Cl%: 5,40% (elm.: 5,46). H20 < 1% IR spektrum: jellemző sáv jelenik meg 1780_,-en, mely bizonyítja a — C —C— szerkezet kialakulását, a dehidratá-I II Cl O lás megtörténtét. 2. példa 54,8 g (0,1 mól) 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12- hemiketál.3H20-t feloldunk 100 ml diklórmetán és 100 ml hangyasav elegyében. Keverés és hűtés közben - 10 “C-on kb. 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 ml klórszulfonsav 100 ml diklórmetánnal készített oldatát, majd 1 órán át -10 °C-on, majd 8 órán át szobahőfokon keverjük. A reakcióelegy két fázisra különül. Elválasztás után az alsó olajos fázist 3 x 80 ml diklórmetánnal kikeverjük és elválasztjuk. Az olajos fázist 500 ml izopropanolban oldjuk és hozzáadunk 75 g p-toluol-szulfonsavat és 30 percig forraljuk. Rövidesen kristálykiválás indul meg. Lehűtve 2 órán át kristályosítjuk 0 °C-on, majd a kristálykását lenuccsoljuk, 2 x 50 ml acetonnal mossuk, szárítjuk. Termelés 61,6 g 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin tozilát. Kitermelés 95%. 3. példa 80 ml diklórmetán és 7,2 ml (0,19 mól) hangyasav elegyét — 10 °C-ra hűtjük le és hozzácsepegte-, tünk 12,7 ml (0,19 mól) klórszulfonsavat, majd eb- 1« az oldatba - 10 °C-on beszórunk 22 g (0,04 mól) 1 la-kIór-5-oxitetraciklin-6,:i2 hemiketál.3H20-t. Nehezen keverhető ragacsos heterogén reakcióelegyet kapunk. 1 órán át 0 °C-on, majd 24 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután a folyékony részt i leöntjük, a ragacsos masszát felvesszük 200 ml izopropanolban, hozzáadunk 30 g p-toluol-szulfansavat és 30 percig forraljuk, majd lehűtve kristályosítjuk. Termelés 22 g 1 la-klór-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-oxitetraciklin tozilát. Kitermelés S5%. 4. példa 53 g (0,1 mól) 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12- Eemiketál.2H20-t feloldunk 100 ml diklórmetán és 100 ml hangyasav elegyében és keverés közben --10 °C-on becsepegtetünk 10-15 perc alatt 19,8 ml klórszulfonsav és 100ml diklórmetán oldatát. 1 órán át - 10 °C-on keverjük, majd szobahőfokon 8 órán át. A két fázisra különült reakcióelegyet elválasztjuk, az olajos fázist 3 x 80 ml diklórmetánral kikeverjük és elválasztjuk. Az olajos fázist felvesszük 26,2 g trifenilfoszfin és 200 ml metanol oldatában és felforraljuk, majd hozzáadunk 120 ml conc. sósavat. Lehűtve kristályosítjuk, a kristálykását nuccsoljuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Termelés 42 g 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5- cxitetraciklin sósavsó. Kitermelés 88%. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal egységes, idegen szennyezés < 1%. E J,,, cm: 0,035 E j49 cm: 0,310 Biológiai egységszám: 977 E/mg. IR spektrum standard-al azonos. 5. példa 5,3 g (0,01 mól) 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12- hemiketál.2H20-t feloldunk: 10 ml diklórmetán és 10 ml hangyasav elegyében és - 10 °C-on hozzácsepegtetjük 2 mól klórszulfonsav és 10 ml diklórmetán oldatát. 1 órán át - 10 °C-on, 5 órán át szobahőfokon reagáltatjuk, a két fázist elválasztjuk 2 x 10 ml diklórmetánnal, az olajos fázist kikeverjük, elválasztjuk. Az olajos részt vákuumban oldószer-mentesítjük, majd felvesszük 20 ml metanol és 10 ml cc. sósav oldatában és hozzáadunk 5,4 g szulfoszalicilsavat és 1 g Zn-port. 35-40 °C-on keverjük 5 órán át, majd bejegelve kristályosítjuk. Termelés 5 g 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5- oxitetraciklin szulfoszalicilát. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 3
