188362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-1,3,4-triazepin-származékok előállítására
1 .188 362 2 A találmány tárgya eljárás az (I) és (Ic) általános képletű benzo-l,3,4-triazepin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására, az (I) képletben Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke 0, akkor n értéke 1 és fordítva, q értéke 1 vagy 2; és az (Ic) képletben Y és q jelentése a fentiekben megadott, A jelentése oxigén-, vagy kénatom, mimellett az (I) általános képletű vegyületek, abban az esetben, ha Rt jelentése hidrogénatom és Rz jelentése a fentiekben megadott (la) vagy (Ib) általános képletű tautomer formákban, és az (Ic) általános képletű vegyületek (Ic), (Id) vagy (le) általános képletű tautomer formákban, az utóbbi képletekben B jelentése hidroxi-, vagy merkaptocsoport, vannak jelen. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet - a képletekben R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Y és q jelentése a fenti - egy R2C(Ó-rövidszénláncú alkil)3 vegyülettel, széndiszulfiddal vagy 1,1'karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A fenti meghatározásokban a „rövidszénlánc” 1-6 szénatomszámot jelent. Az „alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogéncsoport, mint például metil-, etil-, izopropil-, 2-butil-, neopentil-, n-hexilcsoport stb. A „halogén” jelentése fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, illetve R, és/vagv R2 jelentése hidrogénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése egyenes vagy elágazóláncú propil-, vagy butilcsoport. A technika állásából ismert bizonyos (T) általá nos képletű vegyületek előállítása, a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, nitro- vagy hidroxir csoport, R, és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-, aril(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-, vagy merkaptocsoport, m és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke 0, akkor n értéke 1 és fordítva, p és q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2. A Tetrahedron Letters, 23. (17), 1829-30 (1982) irodalmi helyen olyan (T) általános képletű vegyület előállítását ismertetik, amelyben X jelentése metilcsoport, R2, R3 és Y jelentése hidrogénatom, p értéke 1. Az ismertetett eljárás folyamán [(2,6-dimetilfenil)-imino)-(fenil-azo)-ecetsav-metilésztert oldószerben végzett melegítéssel ciklizálnak, a terméket hidrolizálják, majd dekarboxilezik. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításához a kiindulási anyagok előállítását a következő módokon végezhetjük: egy (II) általános képletű fenil-hidrazint - a képletben Y és q jelentése a fenti - egy (III) általános képletű 2-nitro-benzilhalogeníddel - a képletben Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk a szubsztitúciós reakciók szokásos feltételei között, poláros oldószer, például etanol jelenlétében, 25 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Y és q jelentése a fenti - ismert módon redukáljuk, így vas és sósav segítségével, vagy a Paal, C. és Bodewig, A. által leírt módszerrel [Berichte 25, 2896 (1982)]. Egyik megoldás szerint a kapott (IV) általános képletű vegyületeket vassal és sósavval alkohol jelenlétében 25 °C és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 0,1-6 órán át forraljuk, iiymódon egy (V) általános képletű amino-hidrazinszármazék - a képletben Y és q jelentése a fenti - keletkezik. A (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Y és q jelentése a fenti, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ismert acilezőszerekkel, mint például (c), (d) és (e) általános képletű vegyületekke! - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, C,-C5 alkoxi-, vagy fenoxicsoport - acilezünk, ily módon egy (VII) általános képletű vegyület keletkezik. A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon redukáljuk olyan redukálószerekkel, amelyek a nitrocsoportot nem redukálják, mint például: diborán, borán-metánszulfidkomplex stb. Ilyen módszert ír le a 4 309 424 számú amerikai szabadalmi leírás. A redukció során egy (VIII) általános képletű vegyület képződik, melyet a fent ismertetett módon vas és sósav segítségével redukálunk tovább, amikor is egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R3, Y és q jelentése a fenti - képződik. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek ciklizálását a 4 309 424 számú amerikai szabadalmi leírás szerint végezzük egy R2-C(0-rövidszénláncú alkil)3 képletű vegyülettel, amikor is egy (I) általános képletű benzo-l,3,4-triazepin-származék keletkezik. A ciklizálást savkatalizátor, mint például sósav jelenlétében, 25 *C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Àz (V) általános képletű vegyület ciklizálásánál (la) *=* (Ib) tautomer vegyületek képződnek. Egy másik eljárás szerint, az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeket széndiszulfiddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
