188354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(halogén-alkil)-1,2,3,4,-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására
1 2 188 354 A találmány tárgya eljárás új l-(klór-alkil)- ! 1,2,3,4-tetrahidro-ß-karboIinok hidrogénkloriddal alkotott addicíós sói előállítására. Ismeretes triptamin acetaldehiddel végrehajtott reakciója l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin elő- 5 állítására. Ez a reakció azonban nem megy végbe klórozott acetaldehidekkel, például triklór-acetaldehiddel vagy klór-acetaldehiddel [lásd Advances in Heterocyclic Chemistry 3,83-85 (1964) és Organic Reactions 6, 151-187 (1951)]. 10 Az 1 -(4-bróm-butil)-1,2,3,4-tetrahidro-ß-ka.rbolin-hidrobromidot a J. Chem. Soc. 1952. 650^661 közlemény ismerteti. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l-(kI0r-alkil)-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolinok 15 hidrogénkloriddal alkotott addíciós sói előállítására. A képletben R hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 2, 3, 4 vagy 5. 20 R előnyösen hidrogén-, klór- vagy brómatomot jelent, és n értéke előnyösen 3 vagy 4. Az új vegyületek hidrogénkloriddal alkotott savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű triptamint vagy hidrogénkloridját - R a 25 fenti jelentésű - (III) általános képletű klór-aldehiddel vagy ennek acetáljával -na fenti jelentésű - kívánt esetben sav jelenlétében reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok a megfelelő savklorid katalitikus hidrogénezésével 30 könnyen előállíthatok (Houben-Weyl, 7/1. kötet, 285-290). A (II) általános képletű vegyületeket például adott esetben szubsztituált aril-hidrazinokból és y-amino-, y-halogén- vagy y-toziloxi-aldehidekből, 35 illetve acetáljaikból Fischer-féle indolszintézissel állíthatjuk elő [Sundberg: The Chemistry of Indoles, 288 (1970); The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Indoles, II. rész, 22 (1972)]. Előnyösek azok a (II) és (III) általános képletű 40 kiindulási vegyületek, amelyek képletében R hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületek acetáljai közül elsősorban a dialkilacetálok (előnyösen olyan 45 vegyületek, amelyek az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak) vagy ciklusos acetálok (a gyűrűben előnyösen 5 atommal) jöhetnek számításba. (II) általános képletű kiindulási anyagként elő- 50 nyösen a következő triptaminok alkalmazhatók: 3-(ß-amino-etil)-indol, 3-(ß-amino-etil)-5-metilindol, 3-(ß-amino-etil)-5-kl0r-indol, 3-(ß-aminoetil)-7-metiI-indol, 3-(ß-amino-etil)-7-klör-indol és hidrokloridjaik. (Ill) általános képletű kiindulási 55 anyagként ß-klor-propionaldehid, y-klór-butiraldehid, S-klór-valeraldehid, valamint a dimetil-, dietil- és glikolacetálok alkalmazhatók. A kiindulási anyagokat és adott esetben a savat körülbelül sztöchiometrikus mennyiségben reagál- eo tatjuk egymással. A reakciót általában 50 és 150 °C között, elsősorban 70 és 120 °C között, nyomás alatt vagy légköri nyomáson, folyamatos vagy szakaszos üzemmódban végezzük. Célszerűen a reakciókörülmények között közömbös oldószert hasz- gg nálunk, például vizet, alkoholt, például etanolt, metanolt, izopropanolt; szénhidrogéneket, például heptánt, toluolt, xilolt; étert, például glikol-monoetilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt; továbbá acetonitrilt, dimetil-formamidot és a fenti oldószerek elegyét. A savat a reakcióelegyhez adhatjuk, vagy a reakcióban a (II) általános képletű vegyületet sója alakjában alkalmazzuk. A reakciót a következőképpen hajthatjuk végre: A kiindulási vegyületek és adott esetben az oldószer és a sav keverékét 1-10 óra hosszáig reakcióhőmérsékleten keverjük. Nem-vizes rendszerekkel dolgozva a reakciótermék a hevítés folyamán nehezen oldódó sója alakjában kiválik, amelyet a reakciókeverék lehűlése után leszívatunk vagy kicentrifugázunk. A reakció lefolyása meglepő, mivel nem volt várható, hogy a karbolinokat klórtartalmú aldehidekkel elő lehet állítani. Különösen előnyösen állíthatók elő az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R a fenti jelentésű, és n értéke 3. Ebben az esetben a triptamint a megfelelő fenil-hidrazinnal helyettesíthetjük, amelyet 2 mól (Illa) képletű y-klór-butiraldehiddel karbolínná alakítunk át az [A] reakcióvázlat szerint. A kiindulási anyagokat körülbelül sztöchiometrikus mennyiségben vagy fölöslegben reagáltatjuk, általában 1,5-10, előnyösen 2-3 mól (Illa) képletű kiindulási anyagot használunk 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva. Például a következő hidrazinokat használhatjuk: fenil-, o-metil-fenil-, p-izopropil-fenil-, p-metilfenil-, p-etil-fenil-, p-klór-fenil- és o-bróm-fenilhidrazint. A reakciót általában 20-200 °C-on, előnyösen 60 és 120 °C között, nyomás alatt vagy légköri nyomáson, szakaszos vagy folyamatos üzemmódban hajtjuk végre. Célszerűen a reakciókörülmények között közömbös oldószert használunk, például vizet; alkoholt, például metanolt, etanolt, izopropanolt; szénhidrogént, például heptánt, toluolt, xilolt; étert, például tetrahidrofuránt, dioxánt; acetonitrilt, dimetil-formamidot; és ezek megfelelő elegyeit. A reakciót a következőképpen hajthatjuk végre. A kiindulási vegyületek és az oldószer keverékét 3-10 óra hosszat a reakció hőmérsékletén tartjuk. Az alkalmazott oldószertől függően a reakciótermék a hevítés, ezt követő lehűtés vagy az oldószer elpárologtatása után kikristályosodik, és leszívatással vagy centrifugálással elkülöníthető. A reakciótermék az l-(klör-propiI)-l,2,3,4-tetrahidro-ßkarbolin hidrogénkloridja. Az új vegyületek értékes közbülső termékek a (IV) általános képletű 2-szubsztituált-l-(3'-aminopropil)-l,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolinok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállításához. Ebben a képletben R1 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluormetil-, 1-4 szénatamos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R3 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos acilcsoportot, 2
