188353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 188 353. 2 ennek görcsös formája esetén. A vegyületek hosszú hatásideje alkalmassá teszi őket kritikus esetekben, valamint szimpla és komplex asztmatikus betegségek alapkezelésére is. Görcsoldó hatásuk vese- és májgörcsök kezelésénél is hasznosítható. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek a készítmények a megfelelő hordozóanyaggal elkeverve előnyösen 25 és 250 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak dózisonként. A gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, cukorbevonatú tabletták, kapszulák, nyelvalatti adagolásra alkalmas galenusi készítmények, kúpok, injekciózható vagy iható készítmények, valamint aerosolok formájában állíthatók elő. Adagolásuk történhet orálisan, rektálisan vagy párénterálisan, naponta egyszer vagy kétszer 25 és 250 mg közötti mennyiségben. A következő, nem-korlátozó példákon keresztül mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. I. példa l-Metil-3-izobutil-8-[ 2- ( 4-difenil-metil-piperazinil)-etilJ-xantin előállítása [(I) képletű vegyidet] 12,2 g l-metil-3-izobutil-8-bróm-etil-xantin és 23 g benzhidril-piperazin 200 ml etanollal készült szuszpenzióját visszafolyatás mellett melegítjük. Az oldódás végbemenetele után a melegítést még további 20-24 órán át folytatjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 10%-os nátriumhidrogén-karbonátban felvesszük. Az így kapott oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot 1 kg 0,04-0,063 mm szemcseméretü szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először etanollal, majd 95 : 5 térfogatarányú etil-acetát-metanol eleggyel végezve. Ily módon, frakcionálás és betöményítés után 14 g tiszta terméket nyerünk, olvadáspontja 200-202 °C. Az 1 -metil-3-izobutil-8-brometil-xantin (olvadáspontja 210 “C) kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 8-metoxi-etil-származékot (o.p. 163 °C) 48%-os hidrogén-bromiddal brómozzuk. A 8-metoxi-etil-származék előállítását 1-izobutil-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-(3- metoxi-propion-amido)-6-amino-piridin (o.p. 200 °C) nátrium-hidroxid jelenlétében végzett ciklizálásával végezzük. Ez utóbbi vegyületet 3-metoxipropionsav és 5,6-diamino-l-izobutil-3-metil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin ciklizálásával míg ez utóbbit Raney nikkel katalizátor jelenlétében 6 x 105 Pa hidrogénnyomáson a megfelelő 5- nitrozo-származék (o.p. 228 °C) redukálásával állítjuk elő. Az 5-nitrozo-származékot az 1-izobutil-3-metil-2,4-dioxo-6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin nátrium-nitrit és ecetsav keverékével végzett nitrozálásával állítjuk elő. 2-30. példa Az 1. példa szerinti eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk szintén elő. 2. 1,3-dimetil-8-[(4-difenil-metil-piperazinil)metilj-xantin, o.p. 241 °C (metanol), 3. 1,3-dimetil-8-[2-(4-difenil-metil-piperazinil)etil]-xantin, o.p. (kapilláris): 103-106 °C (metilénklorid), 4. 1,3-dimetil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil)propilj-xantin, a megfelelő dihidro-klorid hemihidrát o.p.-ja (kapilláris): 249-250 °C (metanol), 5. l-metil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazini!)-propil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid monohídrát o.p.-ja (kapilláris): 217-220 °C (etanól), 6. l,3,7-trimetil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil) propilj-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 198 °C (etanol), 7. 1,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metilpiperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja 182 °C (etanol/éter), 8. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metilpiperazinil)-etil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 214-218 “C (n-propanol/éter), 9. 1,7-dimetil-3-fenil-8-[3-(4-difenil-metil-piperazinil)-propil]-xantin, o.p.: 150°C (izopropanol), 10. l-metil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfenil)-metil-piperazinil)-eti!]-xantin, o.p.: 184°C (etil-acetát), 11. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfeni!)-metil-píperazinil)-etil]-xantin, a megfelelő dimaleát o.p.-ja: 174 °C (n-propanol), 12. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-di(para-fluorfenil)-metil-piperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 180 °C (etanol), 13. l-metil-3-izobutil-8-[2-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-etil]xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 135-140 °C (izopropanol/éter), 14. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-etil]-xantin, a megfelelő dihidroklorid o.p.-ja (kapilláris): 130-140 °C (izopropanol/éter), 15. l,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(N-[2-(N'-difenilmetil-N'-etil-amino)-etil]-N-etil-amino)-propil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja (kapilláris): 125-135*C, 16. l,7-dimetil-3-n-propil-8-[3-(4-difenil-metilpiperazinil)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 200 °C (etanol), 17. l-metil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metil-oxipiperidino)-etil]-xantin, a megfelelő dihidro-klorid o.p.-ja: 163-167 °C (izopropanol/éter), 18. 1,7-dimetil-3-izobutil-8-[2-(4-difenil-metiloxi-piperidino)-etil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja (kapilláris): 173-177 °C (n-propanol), 19.1,7-dimetil-3-izobutil-8-[3-(4-difenil-metiloxi-piperidino)-propil]-xantin, a megfelelő fumarát o.p.-ja: 194 °C (etanol), 20. 1 -metil-3-izobutil-8-[(4-difenil-metil-piperazinil)-metil]-xantin, o.p.: 182 °C, 21.1 -metil-3-izobutil-8-[2-(4-di(para-fluorfenil,i-metil-piperazinil)-etil]-xantin, o.p.: 200 °C, ■ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
