188343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridek és közbülső vegyületek előállítására
1 188 343 2 A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására, amelyek elsősorban értékes közbenső termékek gyógyászatílag hatásos dihidropiridin-származékok előállítási eljárásában. Ismert, hogy a II általános képletű vegyiiletek — ebben a képletben R1 egy vagy két nitrocsoport, klóratom vagy kevés szénatomos alkilcsoport — gyógyhatásúak (magas vérnyomás elleni hatás). A fenti képlet alá tartozó egyik vegyidet a felodipin (A képlet), melyet a 4 264 611 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek. A II általános képletű vegyiiletek előállításánál bizonyos nehézségek adódnak. A II általános képletű vegyület előállítására általánosan alkalmazott eljárás eredményeként az észtercsoportok szubsztituenseit tekintve vegyületek elegyét kapjak. A szimmetrikus és kevéssé aszimmetrikus anyagok elegyének komponenseire való szétválasztása meglehetősen nehéz, így erősen szennyezett terméket kapunk. A találmány szerinti eljárással a fenti probléma megoldódik, mivel egy megfelelően aszimmetrikus I általános képletű, a II általános képletű vegyületek előállítása szempontjából közbenső terméket állítunk elő, mely a nemkívánatos melléktermékektől könnyen elválasztható és ezután a tiszta I általános képletű vegyületet a megfelelő II általános képletű végtermékké olyan eljárással alakítjuk tovább, melyben melléktermékek nem képződnek. A találmány szerinti eljárás termékei az I általános képletű vegyületek — ebben a képletben R1 jelentése két klóratom; R metil-, formil-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ebben R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a kettő együtt di-, tri- vagy tetraroetiléngyűrűt alkot, feltéve, hogy ha az egyik R metilcsoport, a másik formilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, melyben Ru és R12 jelentése a fenti. Az 1—5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, n-butil-, terc-butilcsoporl. Az R11 és R12 együtt (b), (c) vagy (d) gyűrűt képezhet. A találmány szerinti előnyös vegyületek a következő termékek: 1.. 2-formil-6-metil-4-(2r3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-d ik a rb on s a v-3-me til-5-e til-é sz te r, 2. 6-formil-2-metil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5 -dikarb onsav -3 -me til-5 -etil-észter, 3. 2-(l ,3 -dríián -2-il)-6-metil-4 -(2,3 -diklór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-díkarbonsav-3-metil-5-etil-észter, 4. 2-bisz(propiltio)metil-6-metil-4-(2,3-diklór-fenil)l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-e til-észter. Az I általános képletű vegyületek amellett, hogy értékes közbenső termékek, vérnyomáscsökkentő hatásúak is. Az anyagok a fentebb említett szív- és érrendszeri rendellenességek akut és krónikus eseteinek kezelésére orálisan vagy parenterálisan adagolandók. Az új I általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így a) egy Illa általános képletű vegyületet egy IVa általános képletű vcgyülettel — ezekben a képletekben R1 ypl l jelentése a fenti és A metilcsoport vagy -CH^ álta-ZR u. láncs képletű csoport, melyben Z oxigén-vagy kénatom és R11 és R12 jelentése a fenti, feltéve, hogy A a két helyzet legalább egyikében -CH^^11 általános kép-ZR12 letű csoport, melyben R11 és R12 jelentése a fenti — reagáltatunk első lépésben, és abban az esetben, ha Z 10 jelentése oxigénatom, a kapott terméket második lépésben hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.vagy t) egy Illb általános képletű vegyületet első lépésben egy IVb általános képletű vcgyülettel — ezekben a képleteiben R1 és A jelentése a fenti —, és ha Z jelentése 15 oxigénatom, a kapott terméket második lépésben hidrogén kloriddal reagáltatjuk; vagy c) egy általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 jelentése a fenti és R15 metilcsoport vagy ''OR11 20 —CHn általános képletű csoport, melyben R és OR12 R12 jelentése a fenti, feltéve, hogy R15 a két helyzet 25 ... ru-OR11 egy heben —CH OR12 általános képletű csoportot jeleni — egy egyenes vagy adott esetben elágazó szénláncú kevés szénatomos alkil-merkaptánnal vagy a-omega-dimeikapto-alkánnal reagáltatunk . 2q Az a)—c) reakciókat oldószer jelenlétében vagy anélkül előnyösen vízben vagy szerves oldószerben, 20— 20C °C hőmérsékleten végezzük. A találmány minden olyan eljárásra is vonatkozik, amelyben a reakciókomponens, feltehetően sója formá- 35 jában van jelen. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. A klinikai felhasználáskor a találmány szerinti vegyületeket általában perorálisan vagy rektálisan, olyan gyó- 4q gyászati készítmény formájában adagolják, mely a hatóanyagot szabad bázis formájában, gyógyászatílag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer vagy kapszu'a. Ezen készítmények előállítása is a találmány tár- 45 gyát képezik. A hatóanyag mennyisége általában a készítmény 0,1 — 99 s%-a, alkalmasan 0,5—20 s% az injekciós készítményekben, és 2—50 s% az orális adagolásra alkalmas készítményekben. 5Q A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények perorális adagolásra alkalmas dózisegység formájában való előállításakor a választott vegyületet szilárd, por alakú hordozóval, így például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, így 55 buigonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopek tinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, valamint egy csúsztatóanyaggal, így magnézium-sztearáttal, kalriunr-sztearáttal, polietilén-glikol gyantákkal vagy hasonlókkal keverjük és tablettává préseljük. Ha bevont g0 tablettákat akarunk előállítani, a fentebb előállított mago i tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely például arab mézgát, talkumot, titándioxidot vagy hasonlókat tartalmazhat. A tablettákat bevonhatjuk továbbá lakkal is, melyet könnyen illő szerves oldószerben vagy ilyen gg oldószerek elegyében oldunk. Ehhez a bevonathoz színe2
