188342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
1 188 342 2 2. táblázat kapott keveréket 10,000 darab, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat törési jelzéssel látjuk el, hogy töréssel 25 mg-tól eltérő dózis vagy ennek többszörösei is biztosíthatók legyenek. C készítmény 250 g hatóanyagból, 175,9 g laktózból és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatából granulátumot készítünk. Szárítás után a granulátumot 25 g talkummal, 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium-sztearáttal keverjük össze, és 10.000 darab kétszer domború tablettává préseljük. A tablettákat 10 %-os alkoholos sellakoldattal és utána 45 % szacharózt, 5 % gumiarábikumot, 4 % zselatint és 0,2 % színezéket tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonás után talkumot és porcukrot használunk porozásra. Az alapozó bevonatot utána 66 %-os cukorsziruppal vonjuk be, és 10 %-os széntetrakloridos karnaubaviasz oldattal polírozzuk. Biológiai vizsgálatok A vegyületek antihipertenzív hatását az Okamoto törzsből származó, éber, korlátozatlan spontán hipcrtenzív patkányokon vizsgáltuk. Az állatokba előbb ideiglenes katétert ültettünk be a combartérián át a hasi aortába. Az átlagos artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát folytonosan figyeltük. Egy 2 órás kontroll periódus után a vizsgált vcgyületet methocel oldatban szuszpendálva (5 ml/testsúlykilogramm) szájon át intubálva adjuk be 2 órás intervallumonként. A halmozott dózisok 1, 5 és 25 jUinól/testsúlykilograminnak feleltek meg. Az antihipertenzív választ, azaz az egyes dózisokra fellépő vérnyomáscsökkenést a kezdeti kontroll vérnyomás-színt százalékaként fejeztük ki, és a dózis függvényében ábrázoltuk logaritmikus skálán. Azt a dózist, amely 20 százalék vérnyomáscsökkenést eredményezett, utólag interpolációval határoztuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók. A simaizom relaxáció felé irányuló specifitást a következőképp vizsgáltuk: Wistar patkányok izolált portalis véna preparátumát ugyanezen állat működő izolált papiliáris szívizom preparátumával együtt szervfürdőbe merítettük. Felvettük a portalis véna simaizom integrált összehúzódásra képes aktivitását és a papilláris miokardiális preparátum csúcserő amplitúdóját. A 30 perces kontroll periódus alatti megfelelő aktivitásokat vettük 100 százaléknak, és a vizsgált hatóanyag hatása alatt bekövetkező aktivitásokat ennek százalékaként fejeztük ki. A hatóanyagot 10 perces időközönként adtuk, és az értágulásra való hatást (a portalis véna -log ED50-e) és a miokardiáiis depresszióra való hatást (a papillaris izom -log EDS0-e) interpolálással határoztuk meg az egyes kísérletekben megállapított koncentráció—hatás arányosságokból. Minden egyes vegyületre megállapítottunk egy „szeparációs” értéket az értágulásra, illetve a miokardialis depresszióra a kísérletekben kapott —log ED50 értékek különbségeinek átlagolásával. Ezt a logaritmikus szeparációs értéket numerikus formába alakítottuk át, és beírtuk a 2. táblázatba. A találmány szerinti vegyületeket Nifedipinnel, 2,6- dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) -1,4 - dihidropiridin -3,5- dikarbonsav-3,5-dimetil-észterrel hasonlítottuk össze. 6 \ egyület száma íz 1. táblázat szerint Spontán hipertenzív patkány ED2o pmólj testsúlykilogramm Szív ér arány Nifedipin 5 15 1. 16 30 2. 30 5 3. 50 18 4. 19 3 5. 20 19 6. 25 16 7. 56 20 8. 6 4 9. 5 27 10. 9 22 11. 3 12. 26 50 13. 14. 15 70 Szabadalmi igénypontok ]. Eljár ás az I általános képietű dihidropiridin-származékok - a képletben R1 jelentése egy vagy két, azonos vagy különböző szubsztituens a fenilgyűrűn a nitro-, cianocsoport, klóratom és brómaíom szubsztituenscsoportból; A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomos alkiléncsoport; R2 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport; R3 és R6 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolinogyűrűt alkotnak; R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és R5 jelentése metilcsoport — és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy Ila általános képletű vegyületet — a képletben R1, R4 és Rs jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy Illa általános képletű vegyülettel — a képletben A, R2 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy egy Ilb általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 , R5 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos -reagáltatunk egy IHb általános képletű vegyülettel — a képletben R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos vagy' b) egy IV általános képletű vegyületet — a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
