188330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, az e gyűrűn adott esetben helyetteesített 3béta,16alfa-20,21-dinor-eburnameninek előállítására
1 188 330 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, az E gyűrűn adott esetben helyettesített 30,16a-2O,21- dinor-ebumainenin származékok, ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik, valamint hatóanyagként a vegyiiletek valamelyikét tartalmazó készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyület képletében R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy metiléncsoport, az R csoportot az E gyűrűhöz kapcsoló pontozott vonal jelentése egyszeres kötés, ha R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, kettős kötés, ha R jelentése metiléncsoport, az E gyűrűben lévő szaggatott vonal azt jelöli, hogy a gyűrűben a 14 és 15 helyzetű szénatomok között kettős kötés lehet, ha R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű termék előfordulhat ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói formájában is. A 2359 148 számú és a 2321 885 számú francia és az 1568 417 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban a 16 helyzetben etilcsoporttal helyettesített 20,21- dinor-eburnamenin-származékok előállítását ismertetik. A 2 475 549 számú francia szabadalmi leírásban a 14 helyzetben -C—R3 csoportot tartalmazó 20,21-dinor-II O eburnamenin-származékokat ismertetnek. A találmány szerint előállított vegyületek fenti helyettesítőket nem tartalmazzák, új vegyületek. Az (I) általános képletű, R helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó termékekben az alkilcsoport a 14 helyzetű szénatomhoz viszonyítva kétféle orientációjú lehet, ezáltal két izomer lehetséges. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek különböző izomerjeinek előállítása, különösen az (I) általános képletben R helyettesítőként alkilcsoportot tartalmazó vegyületek 14 helyzetű epimeijei elegyének előállítása. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés jelenthet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot. Az (I) általános képletű vegyülettel addíciós só képzésére alkalmas szerves és szervetlen savak például a következők lehetnek: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, furmársav, borostyán kősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav vagy aszkorbínsav, alkil-monoszulfonsavak, mint például metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, alkil-diszultonsavak, mint például a metándiszulfonsav, oj3-ctándiszulfonsav, aril-monoszulfonsavak, mint például a benzolszulfonsav és ári! diszulfonsavak. A találmányon belül különleges fontosságot tulajdonítunk az (I) általános képletű vegyületek azon köre előállításának, melyben az E gyűrű telített, R jelentése pedig hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és ezeknek a vegyületeknek ásványi vagy szerves savval alkotott savaddíciós sói előállításának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen jelentősek a — (3/3,16a)-14,15-dihidro-14-metil-20,21-dinor-eburnamenin; — (3/3,16a)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin; — (3ß,16a)-14-metil-20,21-dinor-ebumamenin és a — (3ß,16a)-20,21-dinor-eburnamenin. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállíthatok oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — vízelvonószerrel kezelünk, így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol az E gyűrű 14 és 15 helyzetű szénatomjai között kettős kötés van és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az E gyűrű telített, és R jelentése metiléncsoport, amely kettős kötéssel kapcsolódik az E gyűrű 14 helyzetű szénatomjához; és kívánt esetben a kapott, az E gyűrűn exo vagy endo kettős kötést tartalmazó vegyületet redukáló szerrel kezeljük, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítunk. A (II) általános képletű vegyületek alkalmazhatóak ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sóik formájában. Ilyen esetben az (1) általános képletű vegyületet a választott reakciókörülményektől függően só formájában vagy szabad bázisként nyerjük ki. R’ helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület dehidratáiásakor vagy az E gyűrű 14 és 15 szénatomja között kettős kötéssel bíró, R helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy telített E gyűrűt és Rf helyettesítőként a 14 helyzetű szénatomhoz kötődő metiléncsoportot tartalmazó izomert vagy a két izomer keverékét nyerjük. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési körülményeit ismertetjük a következőkben: a) A vízelvonószer valamely sav, például hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, paratoluolszulfonsav vagy metánszulfonsav vagy valamely sav funkciós származéka, például sav-klorid. A vízelvonás végezhető oldószeres közegben, például toluolban,xilolban vagy tetrahidrofuránban. A vízelvonást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük. A (II) általános képletű, R' helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületből történő vízelvonás során a következő vegyületeket nyerjük:- ha az eljárást vízmentes közegben, valamely funkciós savszármazékkal végezzük, az (I) általános képletű vegyületek olyan keverékét nyerjük, melyben R jelentése metiléncsoport, és ennek izomerjéí, melynek képletében az E gyűrű kettős kötést tartalmaz és R jelentése metilcsoport, a két izomer egymástól elválasztható például alkalmas oldószerből történő szelektív kristályosítással; — ha az eljárást vizes közegben végezzük, nagyrészt olyan (I) általános képletű terméket nyerünk, melynek képletében E gyűrű kettős kötést tartalmaz és R jelentése metilcsoport. Az (1) általános képletű vegyület R helyettesítőként metiléncsoportot tartalmazó izomerje vizes közegben végzett savas kezeléssel átalakítható az (I) általános képletű vegyület E gyűrűben kettős kötést, R helyettesitőként metilcsoportot tartalmazó izomerjévé. Az alkalmazott sav hidrogén-klorid, kénsav vagy foszforsav lehet. 5 10 15 29 25 30 35 40 45 E0 55 60 65 2
