188328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített- 5-(2-amino- 4-piridil)-1,2,4-triazol-származékok előállítására

Nagy feloldóképességű tömegspektrum a C8H7N40C1 képletre:

Cl37-izotóppal:

számított M/E érték: 212,0278 talált M/E érték: 212,0274

Cl35-izotóppal:

számított M/E érték: 210,0308 talált M/E érték: 210,0311

NMR-spektrum (Me2 SO, delta): 8.43 (d, 1H), 7,87 (m,

2H) és 4,67 (s, 2H).

1

A pentagasztrin-infúzió beadásától számítva 90 perc elteltével adjuk be a kísérleti vegyületet 1 mg/kg dózisban vagy kontrollként csak magát a hordozóanyagot. A gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatást úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a hatóanyag beadása után mért legalacsonyabb kiválasztott savmennyiséget a közvetlenül a hatóanyag beadása előtt átlagosan kiválasztott savmennyiséggel.

A kapott eredmények a következők:

\ 2., 3. és 8. példa szerinti vegyilletek kutyáknál 1 ng/kg dózisban a savkiválasztást több mint 50 %-kal csökkentik.

2

188 328

Elemzési eredmények a C8H7C1N40 képlet alapján:

számított: C% = 45,62, H% = 3,35, N% = 26,60;

talált: C% = 45,70, H%=3,67, N% = 26,55.

8. példa

3-(Hidroxi-metil)-5-(2-(etil-amino)-4-piridil]-1,2,4-triazol

A 7. példa szerinti vegyületből 5,0 g-hoz (23,74 millimól) hozzáadunk 100 ml 50 %-os vizes etil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelejyet rozsdamentes acélból készült reakcióedényben 180 C-on 18 órán át hevítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metanol és etil-acetát elegyében eldörzsöljük, 3,6 g mennyiségben bézs színű csapadékot kapva. Ezt azután metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, 1,9 g (36%) mennyiségben a 226-228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

25

30

35

NMR-spektrum (Me2SO, delta): 7,93 (d, 1H), 6,97 (m,

2H), 6,47 (t, 1H), 4,6 (s. 2H), 3,27 (m, 2H) és 2,83 (t, 3H).

Elemzési eredmények a C10H13NsO képlet alapján:

számított: C%= 54,78, H% = 5,98, N% = 31,95;

talált: C% = 54,58, H% = 6,15, N% = 31,49. 9

45

9. példa

10. példa

\ találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - nek a H2 hisztamin-receptorokra kifejtett antagonista hatását a következőképpen vizsgáljuk.

A fejükre mért csapással tengeri malacokat hirtelen elpusztítunk, majd a szívüket eltávolítjuk és a jobb oldali szívpitvart kivágjuk. A szívpitvart ezután szövetfürdőben izometrikusan szuszpendáljuk 10 ml Krebs-Henseleit pufferben, amelynek pH-ja 7,4, hőmérséklete 32 ± 2 °C, továbbá 95 térfogati oxigéngáz és 5 térfogat% széndioxidgáz elegy ével folyamatosan kezelve van. A rendszert közel 1 órán át állni hagyva stabilizálódni hagyjuk, ezalatt az idő alatt a szövetfürdőt azonban többször átöblítjük. A szívpitvar egyes összehúzódásait erőátviteli rögzítőszerkezette! követjük, amelyet kardiotachometerhez és Grass-féle poligráf rögzítőhöz kapcsoljuk. Miután a hisztaminra a dózisválaszgörbét felvettük, minden egyes pitvar esetében a fürdőt friss pufferrel többször átöblítjük, majd a pitvart az alapértékek eléréséig újból stabilizálódni hagyjuk. Az alapértékekre való visszatérést követően a kísérleti vegyületeket előre meghatározott végkoncentrációkban adagoljuk, majd az így adagolt antagonista jelenlétében a hisztaminra vonatkozó dózisválaszgörbét ismételten megállapítjuk. A dózisválaszgörbéből meghatározzuk a H2 hisztamin-receptor antagonista tényleges disszociációs konstansát, amelyet pA2 rövidítéssel jelölünk.

A kapott eredmények a következők:

1) A 2., 3. és 6. példa szerinti vegyületek esetében a pA2 értéke 6,0 vagy ennél nagyobb.

2) Az 5. és 8. példa szerinti vegyületek esetében a pA2 értéke 5,0 és 6,0 közötti.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknek a gyomorsav kiválasztására kifejtett gátló hatását egy 50 éjszakán át éheztetett, de eszméletüknél lévő, Heidenhain-tasakkal ellátott kutyákon vizsgáljuk. A gyomorsav kiválasztásának fokozására a Peptavlon-Ayerst cég által szállított pentagasztrint adagoljuk folyamatos infúzió formájában a láb egyik felületi vénájába olyan dózisban, 55 amelyet korábban határoztunk meg, figyelembe véve azt a szempontot, hogy a dózissal maximális mértékű kiválasztás legyen biztosítható. A gyomornedvet a pentagasztrin-infúzió beadagolásának megkezdését követően 30 perces időközökben gyűjtjük. A kísérletek során 60 mindegyik kutyától 10 mintát veszünk. A savkoncentrációt úgy határozzuk meg, hogy 1,0 ml gyomornedvet

7,4-es pH-ig titrálunk 0,1 n nátrium-iiidroxid-oldattal automatikus bürettát és a Radiometer dán cég által szállított, üvegelektródos pH-métert használva. 65

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése halogénatom, míg Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely HNRH általános képletű amin - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — vizes oldatával reagáltatunk.

5