188328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített- 5-(2-amino- 4-piridil)-1,2,4-triazol-származékok előállítására
1 188 328 2 A találmány új 3-heIyettesített-5-{2-amino4-piridil)-1,2,4-triazol-származékok előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek a H2 hisztamin-receptorokra antagonista hatásúak és így a gyomorsavkiválgsztás gátlására hasznosíthatók. A hisztamín egyik ismert fiziológiai hatása a gyomorsavkiválasztás serkentése. A Black és munkatársai által a Nature, 236. 385 szakirodalmi helyen ismertetettek szerint a hisztamin serkentő hatását egy specifikus hisztamin-receptor, a H2 hisztamin-receptor közvetíti. így széleskörű kutatás indult meg olyan hatóanyagok kidolgozására, amelyek blokkolják a H2 receptort és így gátolják a gyomorsav kiválasztását. Durant és munkatársai a 3 905 984 és 4 027 026 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, píridilcsoporttal helyettesített tio-alkil-tiokarbamíd-, hidroxi-alkil-tiokarbamid- és hidroxi-alkilkarbamid-származékokat írnak le, amelyek gátolják a hisztamin hatását, illetve a H2 hisztamin-receptorok működését. A 4 022 797 és 4 024 271 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Durant és munkatársai ugyanilyen hatású tio-alki!-, amino-alkil- és hídroxi-aikil-guanidin-származékokat ismertetnek. A 4 276 297 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban IJpinski 5-(4-piridil)-l,2,4-triazol-származékokat ismertet Ezek H2 hisztamin-receptort blokkoló és fekélyelleni hatásúak. Felismertük, hogy az új (1) általános képletű 3-helyettesített-5-(2-amíno4-piridil)-í ,2,4-triazol-származékok — a képletben R 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport felhasználhatók H2 hisztamin-receptor antagonistaként, vagyis a gyomorsavkíválasztás gátlására és ezáltal peptikus fekélyek vagy más, a gyomorban jelentkező hiperaciditás által okozott vagy súlyosbított tünet kezdésére. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy hidro.xi -metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-vagy hígítóanyagokkal szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Előnyösek az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a fentiekben említett előnyös (I) általános képletű vegyületek valamelyikét tartalmazzák . (I) általános képletű vegyületek az I. reakcióvázlatban bemutatható módon állíthatók elő. Az I. reakciővázlatbah bemutatott műveletsor gyakorlati végrehajtása során először valamely (VII) általános képletű 2-halogén-izonikotinonitríl-származékot 15- 35 °C-on alkoholos oldószerben, például metanolban egy alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-metiláttal kezelünk, majd egy alkalmas oldószerben, előnyösen metanolban egy megfelelő (Vili) általános képletű karbonsav-hidrazid ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 20 órán át végzett forralás útján. Szükséges esetben — így a 3-hidroximetil-származékok esetében — a forralás során a reakcióelegy pH-értékét 9 és 10 között tartjuk egy bázis, így egy alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid híg oldatának adagolása útján. Szakember számára érthető, hogy a képződő (IV) általános képletű köztitermékben a 3-helyzetű jellegét a konkrét esetben használt (VIII) általános képletű karbonsav-hidrazid milyensége fogja 5 megszabni. így például 3-metil-5-(2-halogén4-piridil)-1,2,4-triazolok előállítása céljából ecetsav-hidrazidot, 3- (2-halogén4-piridil)-l,2,4-triazolok előállítása céljából 1 angyasav-hidrazidot, 3-etil-5-(2-halogén4-piridil)-l,2,4- triazolok előállítása céljából propionsav-hidrazidot és 3- 10 (hidroxi-metil)-5-(2-halogén4-piridil)-l ,2,4-triazolok előállítása céljából glikolsav-hidiazidot használunk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket azután egy megfelelő (I) általános képletű végtermékké alakítjuk egy megfelelő alkil-amin vizes oldatával közel 15 160-180 °C-on közel 20 órán át végzett hevítés útján, így például az R helyen etilcsoportot tartalmazó előnyös (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (IV) általános képletű köztitermékekből és vizes etil-amin-oldatból közel 160—l80°C-on 16—18 órán át 20 végzett hevítéssel. Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a gyomorsavkiválasztást gátolják és a H2 hisztamin-receptor antagonistaként hatnak, így felhasználhatók gasztrikus hiper- 25 aciditás és peptikus fekélyek kezelésére. A továbbiakban a gasztrikus hiperaciditás kezelése alatt értjük a peptikus fekélyek és bármely egyéb olyan tünet kezelését, amelyet a gyomorsav kiválasztása okoz vagy súlyosbít. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tar- 30 talmazó gyógyászati készítmények a legkülönbözőbb ismert módon, beleértve az orális, intravénás ésparenterális beadást, adhatók be a szervezetbe. Általában az orális beadást alkalmazzuk, napi egyszeri vagy többszöri beadással testsúlykilogrammonként mintegy 2-20 mg 35 nagyságú dózist alkalmazva, és összesen naponta előnyösen legfeljebb 500-2000 mg-ot adagolunk. Parenterális vagy intravénás beadás esetén ugyanez a dózis naponta mintegy 1-20 mg/testsúlykilogramm. Ettől a dózistartománytól azonban az orvos eltérhet a kezelt személy 40 állapotától, illetve a konkrét esetben alkalmazott hatóanyagjellegétől függően. Bár önmagukban is beadhatók, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosíthatjuk, 45 amelyek egyszeri vagy többszöri dózismennyiséget tartalmaznak, illetve szokásos gyógyszergyártási hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal lettek előállítva. Az e célra alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak a közömbös hígító- vagy töltőanyagok, a steril vizes olda- 50 tok és különböző szerves oldószerek. Az ilyen gyógyászati készítményeket elkészíthetjük például tabletták, porok, kapszulák, gyógycukorkák vagy szirupok formájában. Kívánt esetben ezek a gyógyászati készítmények olyan egyéb komponenseket tartalmazhatnak, mint az 55 ízesítőszerek, kötőanyagok vagy egyéb speciális gyógyszer-kötőanyagok. így például orális beadásra különböző speciális gyógyszer-kötőanyagot, például nátrium-citrátot, továbbá szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, algjnsavat vagy különböző komplex szilikátokat 60 és kötőanyagot, például poli-(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint vagy gumiarábikumot tartalmazó tabletták hasznosíthatók. Tablettázási célokra a felsorolt anyagokon túlmenően hasznosíthatunk még csúsztatókat, például magnézium-sztearátot, nátrium-Iauril-szulfátot vagy 65 talkumot is. Hasonló típusú szilárd készítmények hasz2
