188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 A találmány új, triszubsztituált oxazolszármazékok, az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí ésR2 szubsztituensek egyikének jelentése fenilcsoport és a másik piridilcsoportot vagy 1-oxidopiridil-csoportot jelent, A jelentése 1 -4 szénatoinos alkiléncsoport vagy 2-5 szénatomos alkilidéncsoport és R3 jelentése karboxicsoport, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi(1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy 1- 4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l— 4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport — előállítási eljárására, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A piridilcsoport például a 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, az 1-oxido-piridil-csoport például az l-oxido-3-piridilcsoport vagy az l-oxido-4-piridii-csoport. A leírásban „rövidszénláncú” megjelölés alatt olyan szerves csoportok és vegyületek értendők, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Az előzőekben és a következőkben alkalmazott általános definíciók a jelen találmány keretében elsősorban a következőket jelentik: Halogénatom legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom, így fluor-, klór- vagy bróinatom, továbbá jódatom. Rövidszénláncú aikoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropil-oxí-, n-butil-oxi-, izobutiloxi-, szek-butil-oxi- vagy a terc-butil-oxi-csoport. Hidroxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport például a hidroxi-etoxi- vagy hidroxi-propil-oxi-csoport. Rövidszénláncú alkoxi-(rövidszén!áncű)-alkoxi-csoport például a metoxi-etoxi-, etoxi-etoxi-, metoxi-propiloxi- vagy a metoxi-butil-oxi-csoport. A rövidszénláncú alkiléncsoport például egyenes láncú, így metilén-, etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, vagy elágazó láncú, így 1,2-propilén-, 1,2- vagy l,3-(2-metil)-propilén- vagy 1 ^2-butilén-csoport. A 2—5 szénatomos alkilidéncsoport egy tercier vagy különösen egy kvaterner szénatommal rendelkezik és például etilídén- vagy 1,1- vagy 2,2-propílidén-, továbbá 1,1- vagy 2,2-butilidén- vagy 1,1-, 2,2-vagy 3,3-pentilidén-csoport. Az új (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható sói értékes farmakolegiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen - például lokális alkalmazás esetén — gyuliadásgátló hatásuk jelentős. Ez a tulajdonság például a G. Tonelli, L. Thibault által kidolgozott módszerrel igazolható [Endocrinology 77, 625 (1965)], krotonolajjal patkányok fülén előidézett ödémának normál patkányok esetében körülbelül 1 és körülbelül 100 mg/ml közötti dózistartományban elért gátlásával. így például a 2-[4-fenil-5-(3-piridil)inúdazol-2-il]-ecetsav-etil-észterre az előzőekben említett teszt keretében 17 mg/ml EDS0 -értéket határoztunk meg. Az (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, különösen külső (topikus) bőr-gyulladásgátlóként alkalmazhatók különféle eredetű gyulladásos dermatózis - így enyhe bőrirritációk, kontaktdermatitisz, kiütések, égések - kezelésére, valamint nyálkahártya gyulladásgátlőként nyálkahártya gyulladások — például a szem, orr, ajkak gyulladásai, valamint genitális és végbél táji gyulladások — kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá napfényvédőszerként is alkalmazhatók. A találmány legelsősorban az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében Rí jelentése fenilcsoport, R2 jelentése 1-oxido-piridil-csoport, így l-oxido-3- piridil-csoport, A jelentése 2,2-propilidén-csoport és R3 jelentése legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, így etoxi-karbonil-csoport. A találmány különösen a példákban név szerint megnevezett új vegyületek előállítási eljárásai, illetve a példákban felsorolt előállítási eljárásokra vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ennek tautomerjét és/vagy sóját - a képletben Xj és X2 szubsztituensek egyike adott esetben szubsztituált iminocsoportot jelent és a másik oxiesoportot (ha X] ) vagy oxocsoportot (lm X2)vagy adott esetben szubsztituált iminocsoportot képvisel — ciklizáljuk, vagy X, jelentése oxiesoport és X2 jelentése oxocsoport, ez esetben egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját ammóniával vagy ammóniát leadó szerrel kondenzálás közben ciklizáljuk, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Xj jelentése oxiesoport, X2 jelentése oxocsoport, Rj, R2 és A jelentése a fenti, R3 jelentése karboxicsoporttól és 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttól eltérő. A (II) általános képletű vegyületek tautomerjei például azok, amelyeknél a parciális enol-, illetve enamincsoport a megfelelő tautomer keto-, illetve ke tiniin-alakban van jelen és fordítva, emellett a mindenkori táti tömörek egymással egyensúlyban vannak. A (II) általános képletű vegyületeket, ezek tautomerjeit és/vagy sóit szokásos — különösen az irodalomból analóg reakciókra ismert módon - ciklizáljuk, szükség esetén melegítés közben, így körülbelül 20 °C és körülbelül 250 °C közötti hőmérséklettartományban, nyomás alatt és/vagy valamilyen katalizáló anyag, előnyösen sav vagy savanhidrid jelenlétében. Savként például szervetlen savak, így ásványi savak, például a kénsav, polifoszforsav vagy hidrogén-halogenidek, így a hidrogén-klorid vagy szerves savak, így rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például az ecetsav alkalmazhatók. Savanhidridként például ásványi savanhidridek, így szulfuril- vagy foszfor(oxi)halogenidek, például foszfor-oxi-klorid jönnek számításba. Ennek során szükség esetén egy inert oldószerben, például valamely, adott esetben halogénezett szénhidrogénben -, így kloroformban, klór-benzolban,hexánban, piridinben vagy toluolban —, valamilyen rövidszénláncú alkanolban — így metanolban —, dimetil-formamidban vagy formamidban, vagy valamely rövidszénláncú alkánkarbonsavban — így hangyasavban vagy ccetsavban -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
