188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 274 2 A II általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciumsók, valamint a szervetlen savakkal, pl. a sósavval, hidrogénbromiddal és kénsawal képezett sók. Egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű aldehid reakcióját előnyösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre - amilyen a nátriumetilát, nátriummetilát, nátriumhídrid, nátriumamid vagy kálium-terc-butilát -, oldószerben - pl. metanolban, etanolban, dioxánban, terc-butanolban vagy ezek elegyeiben -, előnyösen 0 °C-120 °C hőmérséklet-tartományban. A IV általános képletű vegyületek kitüntetett sói pl. a szervetlen bázisokkal képezett, pl. a nátrium-, kálium- és kalciumsók. A IV általános képletű vegyületben a ciklopropán-képzés előnyösen a dimetil-szulfoxónium-metiliddel való reagáltatással végezhető (ennek előállítása pl. a J. Chem. Soc. 1967, 2495 helyén leírt módszer szerint történhet), közömbös szerves oldószerben - pl. dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban vagy dioxánban, vagy ezek elegyeiben dolgozva; a hőmérséklettartomány előnyösen 0 °C-50 °C lehet és a reakcióidő általában 5 óránál, előnyösen 2 óránál rövidebb. AIV általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 1-3 mól, különösen 1-1,5 mól reagenst használunk fel. Mint már említettük, számos I képletű vegyület ismert módon más I képletű vegyületté átalakítható. Például olyan I képletű vegyület, amelyben R2 jelentése észterezett karboxil-csoport, hidrolízissel, pl. bázisos hidrolízissel alakítható át olyan I képletű vegyületté, ameylben R2 jelentése karboxilcsoport, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával oldószerben, pl. vízben vagy egy rövidszénláncü alifás alkoholban, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozva. Ugyanez a reakció végrehajtható pl. lítiumbromiddal dimetilformamidban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten való kezeléssel vagy sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval ecetsavban 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett kezeléssel. Olyan I( képletü vegyület, amelyben R, jelentése —COOH csoport, pl. oly módon alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése —CONH2 csoport, hogy az I képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése karboxilcsoport, trietilamin jelenlétében oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy diklóretánban klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten. így a megfelelő vegyes anhidridhez jutunk, amelyet viszont gázalakú ammóniává reagáltatunk ugyanezekben az oldószerekben 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleten. Azok az I képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése —CONH2 csoport, oly módon alakíthatók át olyan I képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése —CN csoport, hogy az amidot dehidratáljuk, pl. p-toluol-szulfonil-kloriddal piridinben és dimetilformamidban szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet-tartományban. Olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, a szokásos módszerekkel alakítható át olyan I képletű vegyületté, amelyben RÍ jelentése észterezett karboxilcsoport, pl. egy helyet - tesítetlen vagy egy rövidszénláncú dialkilaminocsoporttal helyettesített alkoxikarbonilcsoport, pl. a sav egy alkálisójának egy megfelelő alkilhalogeniddel közömbös oldószerben - pl. acetonban, dioxánban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszforíriamidban - 0 °C-100 °C hőmérséklet-tartományban végzett reagáltatásával. Egy másik megoldás szerint egy olyan I képletű vegyület, amelyben R, jelentése karboxilcsoport, oly módon alakítható át egy másik I képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése észterezett karboxilcsoport (amelynek meghatározását fentebb adtuk meg), hogy ezt SOCl2-dal reagáltatjuk oldószerben - pl. dioxánban vagy diklóretánban - a visszafolyatás hőmérsékletén, a megfelelő klór-karbonil-származék előállítására, amelyet viszont egy megfelelő alkohollal reagáltatunk oldószerben - pl. benzolban, toluolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban vagy kloroformban - 0 °C-50 °C hőmérséklet-tartományban. A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő szabad hidroxil-csoportok pl. észterezhetők, oly módon, hogy a vegyületeket egy megfelelő alkilhalogeniddel reagáltatjuk egy bázis - pl. NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaH, NaNH2, nátrium-metilát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, pl. metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, tetrahidrofuránban, vizben vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 °C-150 °C hőmérséklet-tartományban. Továbbá az észterezett hidroxilcsoportok szabad hidroxilcsoportokká alakíthatók át pl. piridin-hidrokloriddal, egy erős savval - pl. HCl,-dal, HBr-dal, HI-dal, - vagy egy Lewis-savval, pl. AlCl3-dal vagy BBr3-dal végzett kezeléssel. A fenilcsoportban helyettesítőként szereplő nitrocsoport pl. ón(II)kloriddal tömény sósavban végzett kezeléssel alakítható át aminocsoporttá, kívánt esetben egy szerves társ-oldószer, pl. ecetsav, dioxán, tetrahidrofurán alkalmazásával, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Az I képletű vegyületeknek sóvá alakítása, valamint egy sónak a szabad vegyületté való átalakítása hagyományos módszerekkel végezhető el. A II általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy V általános képletű vegyületet - amelyben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n és R8 jelentése az előbbi. Az V és VI általános képletű vegyület reakciója pl. egy savas kondenzálószer - így polifoszforsav (a polifoszforsav 99%-os H3P04 és P205 azonos súlyarányú keverékét jelenti), kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav - jelenlétében végezhető, 50-150 °C hőmérsékleten. A reakciót szerves oldószer - pl. dimetilformamid, dimetilacetamid, ecetsav, hangyasav, benzol, toluol, xilol vagy etilénglikol-monometiléter alkalmazásával hajthatjuk végre, de előnyösen oldószer távollétében dolgozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 4
