188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 256 2 szített szuszpenzióját keverés közben jégfürdővel lehűtjük. Ezután továbbra is keverés és hűtés közben 25 ml tömény kénsavat adunk hozzá, majd 15 perc múlva hozzácsepegtetünk 12 ml tömény salétromsavat. A jégfürdőt eltávolítjuk és hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. 48 óra múlva az elegyet zúzott jégre öntjük és keverjük, majd tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával erősen meglúgosítjuk. A csapadék formájában kivált terméket kiszűrjük, vízzel átöblítjük, majd szárítjuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 8,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 197-199 X. 15. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-8-metoxi-9-nitro-5H-[l Jbenzopirano-[ 3,4-c ]piridin-5-on 1,0 g l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-5H-[l]benzopirano-[3,4-c]piridin-5-ont feloldunk Tml tömény kénsav és 2 ml víz elegyében. A kapott oldatot jégfürdővel lehűtjük és 1 ml tömény salétromsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jégre öntjük és vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 535 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 200-205 °C-on (bomlás közben) olvad. 16. példa 9-Amino-l ,2,3,4-tetrahidro-8-metil-5H-[ 1 Jbenzopirano-[ 3,4-c Jpiridin-5-on 6,0 g (0,023 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-9- -nitro-5H-[ 1 ]-benzopirano[3,4-cjpiridin- 5-ont feloldunk lÖííml N,N-dimetil-formamid és 50 ml metanol elegyében, majd az oldathoz 0,5 g Raney-nikkelt adunk és ezt a reakcióelegyet 3,5 atmoszféra (50 psi) nyomás alatt 20 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután további 0,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá 50 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálva és a hidrogénezést a hidrogén felvételének megszűnéséig folytatjuk. Ekkor a katalizátort kiszűrjük és azt meleg N,N-dimetil-formamiddal átöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd a terméket szűréssel elkülönítjük. így a cím szerinti vegyületből 4,3 g-ot kapunk, ennek olvadáspontja 283-284 °C. 17. példa 9-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-5H-[ 1 ]benzopirano[3,4-c]piridin-5~on 130 ml N,N-dimetil-formamidban levő 13,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-9-nitro- 5H-[ 1 jbenzopirano[3,4-c]piridin-5-ont 2 g Raney-nilckel jelenlétében hidrogénezünk. Ezután a Raney-nikkelt kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így egy világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot előbb metanollal trituráljuk, majd metanollal mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 8,2 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 178-180 °C. 18. példa 9-Klór-l,2,3,4~tetrahidro-8-metil-5H~f 1 Jbenzopirano~[ 3,4-c Jpiridin-5-on 1,5 g (0,0065 mól) 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-8- -metil-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on 5 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadagolunk 8 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot -5X-ra lehűtjük és 4 ml vízben oldott 0,45 g (0,0065 mól) nátrium-nitritet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 perc múlva beadagoljuk 0,8 g (0,008 mól) frissen előálított réz(I)-klorid 8 ml 20%-os sósavval készült oldatába, majd az egész szuszpenziót 15 percig keverjük. Ezután a szuszpenziót egy órán át gőzfürdőn melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és 10%-os vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával a reakcióelegyet meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel átöblítjük, majd híg sósavban melegen oldjuk, ezt az oldatot szűrjük és az anyagot újból kicsapjuk oly módon, hogy a szűrt oldatot tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel átöblítjük és szárítjuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 184-185 X. 19. példa 1,2,3,4-Tetrahidro-8,9-dimetoxi-3-( 2-oxo-propil)-5H-[ 1 Jbenzopirano[ 3,4-c]piridin-5-on 261 g (1,0 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5H-[l]-benzopirano[3,4-c]piridin-5-ont, 170 g (l^ïï mól) l-klór-2-propanont és 130 g (1,3 mól) trietil-amint 3,5 liter metanolban 40 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy lehűlése után a nyers terméket kiszűrjük, azt rövid ideig 1 liter hideg vízben keverjük, majd újból kiszűrjük. Metanol és N,N-dimetil-formamid elegyéből végzett átkristályosítással 228 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 171-173°C. 20. példa 1.2.3.4- Tetrahidro-3- ( 2-oxo-propil) -5H{1,3]benzodioxolo[5’,6’:5,6]pirano[3,4-cJpiridin-5-on A cím szerinti vegyületet 56,3 g (0,20 mól) 1.2.3.4- tetrahidro-5H-[l,3]benzodioxolo-[5’,6’:5,6]pirano[3,4-c]pirrdin-5-on-ból kiindulva állítjuk elő, a 19. példában leírt eljárással. 2-Metoxi-etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítással 30 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 167-170 X. 5 10 1b 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
