188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 256. 2 II. Táblázat R, Az (I) általános képletben r2 r3 X Y ID50 pg/kg Hörgőgörcs ID so Pg/kg Nyálelválasztás Pulmonális szelektivitás* H Me— H Me— Me— 114 421 3,7 H Me— H Me— Et— 150 336 2,2 H Me— H Et— Et— 111 510 4,6 H H H Me— Me— 192 4147 22 H H H Et— Et— 336 2310 7 H H H Et— H 210 1232 6 MeO— MeO— H Me— Me— 98 441 4,5 MeO— MeO— H Et— Et— 73 257 3,5 EtO— EtO— H Me— Me— 147 303 2,1 * Pulmonális szelektivitás = nyá*elválasztás ID50 horgogorcs ahol az > 1 értékek azt jelentik, hogy az adott vegyület hörgőtágitóként hatásosabb mint szekréciót gátló szerként. A találmány szerinti vegyületek a megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat alkotnak és szakértő számára nyilvánvaló, hogy mind a monosók, mind a disók előállítása lehetséges. A sóképzéshez alkalmas savak közül példaképpen a hidrogén-kloridot, a kénsavat, a foszforsavat, az ecetsavat, a citromsavat, az oxálsavat, a malonsavat, a szalicilsavat, az almasavat, a fumársavat, a borostyánkősavat, az aszkorbinsavat, a maleinsavat, a metánszulfonsavat, és ezekhez hasonlókat említjük meg. A sókat a szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist monosó és disó képzéséhez elegendő mennyiségben vett és az előállítani kívánt sónak megfelelő savakkal reagáltatjuk. A szabad bázisokat fel lehet a sókból szabadítani, ha egy sót valamilyen bázissal reagáltatunk. Erre a célra például egy bázis híg vizes oldatát használhatjuk, különösen alkalmas a híg vizes nátrium-hidroxid-oldat, kálium-karbonát-oldat, ammóniaoldat és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat. A szabad bázisok a nekik megfelelő sókból bizonyos fizikai állandók tekintetében kissé különböznek (ilyen például az oldhatóság poláris oldószerekben), de a sók egyébként a szabad bázisokkal azonos értékűek a jelen találmány célkitűzései szempontjából. A találmány szerinti vegyületek egyaránt létezhetnek nem szolvatált vagy szolvatált formában, az utóbbiba a hidrátok is beletartoznak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerekkel, mint például vizel, etanollal és hasonlókkal képződött szolvatált formák a találmány célkitűzései szempontjából nézve általában egyenértékűek a nem szolvatált formákkal. A jelen találmány értelmében az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek; ezek közül példaképpen a metilcsoportot, az etilcsoportot, az izopropilcsoportot, illetve a metoxicsoportot, az etoxicsoportot, a propoxicsoportot, az 1- -etil-butoxi-csoportot és hasonlókat említjük. A halogénatom kifejezés a fluoratomra, a klóratomra, a brómatomra és a jódatomra egyformán vonatkozhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben egy aszimmetriás szénatom van, ezt az (I) általános képletű vegyületben egy csillag (*) jelöli. A találmány egyaránt vonatkozik a tiszta D-izome- 20 rekie, a tiszta L-izomerekre és ezek elegyére. További aszimmetriás szénatom is lehet valamelyik helyettesítőben, így például egy alkilcsoportban. Ezen izomereknek, valamint a belőlük álló elegyeknek az előállítása a találmány tárgyához tartozik. 25 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből többféle módszerrel készíthetünk orális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerformákat, az orális vagy nazális beadásra alkalmas spray-készítményeket is ideértve. Szakértő személy 30 számára teljesen nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő adagolási formákban aktív komponensként mind az (I) általános képletü vegyületeket, mind az (I) általános képletü vegyületeknek megfelelő és gyógyszerészeti szempontból 35 elfogadható sókat, illetve ilyen vegyületek és/vagy sók keverékét is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához gyógyszerészeti szempontból inert hordozóanyagokat használunk, ezek halmazállapota 40 szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd gyógyszeralakok közé tartoznak a porok, a tabletták, a diszpergálható granulátumok, a kapszulákba vagy ostyába töltött készítmények és a szuppozitóriumok. Szilárd hordozóanyagként egy vagy több anyagot 45 használhatunk; céljukat, illetve hatásukat tekintve ezek lehetnek hígítószerek, ízesítő- vagy illatosítószerek, szolubilizálószerek, csúsztatószerek, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő szerek, de ide tartoznak még a zár- 50 ványsegédanyagok is. A porok a hordozóanyagot igen finom eloszlásban tartalmazzák és az össze van keverve az ugyancsak finom eloszlásban levő hatóanyaggal. A tabletták az aktív vegyületből és a megfelelő mennyiségű, valamint a szükséges kötési 55 tulajdonságokkal rendelkező kötőanyag keverékéből készíthetők és ezt a kívánt alakú és nagyságú gyógyszerkészítménnyé préseljük. A porok és a tabletták előnyösen 5— 10%-tól körülbelül 70%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák az aktív vegyü- 6o letet. Alkalmas szilárd hordozóanyagok az alábbiak: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metilceilulóz, nátrium-karboximetilcellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, ka- 65 kaóvaj és hasonlók. A „kikészítés” kifejezést jelen 5
