188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 .188 256 maradékot metanolból átkristályosítjuk és a kristályokat hideg hexánnal mossuk. így 36,3 g cím szerint terméket kapunk, melynek olvadáspontja 146-148’C. 38. példában leírt eljárással. A terméket metanolban dihidroklorid-sóvá alakítjuk át, majd ezt etanol és N,N-dimetil-formamid elegyéből újból átkristályosítjuk. Ily módon 2,7 g végterméket ka- 5 punk, amely 193-197 ‘C-on olvad. 38. példa 3-[2-( Dimetil-amino ) -propil]~1,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5H-[ 1 Jbenzopiranof3,4-c ]piridin~5~ on-dihidroklorid 41. példa 3-[2- ( Dimetil-amino ) -propilJ-l ,2,3,4-tetrahidro- 10 -8,9-dimetil-5H-[ 1 Jbenzopiranpf 3,4-cJpiridin-5-on 72,5 g (0,23 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on, 112 g (2,48 mól) dimetil-amin és 2,5 ml ecetsav keverékét 400 ml metanolban 20 órán át 15 szobahőmérsékleten rázatjuk. Ekkor hidrogénező katalizátorként aktív szénre lecsapott 10%-os palládiumkatalizátorból 3,8 g-ot adunk az elegyhez és azt 6 órán keresztül lezárva szobahőmérsékleten keverjük. A reaktort 27,2 atmoszféra (400 psi) híd- 20 rogénnyomás alá helyezzük, 90 *C-ra melegítjük és továbbkeverjük. A hidrogénezés előrehaladtát a tartály rendszer nyomásesése monitoron jelzi (a kezdeti jelzés 4300 3F volt), öt óra eltelte után a hőközlést megszüntetjük, a reakcióelegyet 17 óra 25 alatt, keverés közben engedjük lehűlni. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot forró metanolban vagy etanolban oldjuk, majd az oldatot feleslegben alkalmazott gázalakú hidrogén-kloriddal reagáltatjuk és 30 forrón szűrjük. A még meleg szűrlethez meleg dietil-étert adunk, majd az élegyet lehűtjük. A dihidroklorid formájában kivált terméket kiszűrjük, hideg acetonnal mossuk. Az átkristályosítást másodszor is elvégezzük, így 39,1 g cím szerinti terméket 35 akpunk; olvadáspont: 201-205 °C. 39. példa 2-[2- ( Dimetil-amino ) -propil]-l,2,3,4-tetrahidro- 40 -12H-naftof2\1 ’:5,6 Jpiridinf 3,4-c Jpiridin-12-on-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet 8,2 g (0,027 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-oxo-propil)-12H-nafto- 45 -[2’,r:5,6]pirano-[3,4-c]piridin-12-onból és 8,0 g (0,18 mól) dimetil-aminból kiindulva állítjuk elő, a 38. példa eljárásával. Metanolból végzett átkristályosítással és gázalakú hidrogén-kloriddal való reakció révén a dihidrokloridot kapjuk. Víz-dioxán- 50 -elegyből további átkristályosítást végzünk, így 3,7 g végterméket kapunk; olvadáspont: 254- 257 ‘C. • 40. példa 3-[ 2-(Dimetil-amino)-propilf-l,2,3,4-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5H-[ 1 ]benzopirano[ 3,4-c]piridin-5- -on-dihidroklorid A cim szerinti vegyületet 11,4 g (0,036 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-7,8-dimetoxi-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]-piridin-5-onból és 12,0 g (0^27 mól) dimetil-aiftinból kiindulva állítjuk elő, a 55 60 A cim szerinti vegyületet 7,3 g (0,026 mól) l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetil-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]-piridin-5-onból és 10,(Tg (0,22 mól) dimetil-aminból kiindulva állítjuk elő, a 38. példában leírt eljárással. Acetonitrilből végzett többszöri átkristályosítással szabad bázis formájában 0,7 g végterméket kapunk, melynek olvadáspontja 105-107 °C. 42. példa 3-[2- ( Dimetil-amino ) -propil]-1,2,3,4-tetrahidro: -8,9,10-trimetoxi-5H-f 1 Jbenzopiranof3,4-cJpiridin-5-on-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet 9,9 g (0,029 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-8,9,10-trimetoxi-3-(2-oxo-propil)-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-onból és 1,4 g (0,Ő30 mól) dimetil-aminból kiindulva állítjuk elő, a 38. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióhoz oldószerként 2-metoxi-etanolt használunk. A katalizátor eltávolítása és a szűrlet bepárlása után kapott maradékot diklór-metán és valamilyen híg vizes bázis között megoszlatjuk. Ezután a vegyületet etanolban dihidrokloriddá alakítjuk át, amit etanol és N,N-dimetil-formamid elegyéből újból átkristályosítunk. így 0,50 g végterméket kapunk, ami 218-224 'C-on olvad. 43. példa 3-[ 2- ( Dimetil-amino ) -propil]-l,2,3,4-tetrahidro-5H-[ 1,3 ]-benzodioxolo[5’,6’:5,6]pirano[ 3,4- -c]piridin-5-on-dihidroklorid A cim szerinti vegyületet 11,6 g (0,039 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-3-(2-oxo-propil)-5H-[l ,3]benzodioxolo[5’,6’:5,6]pirano[3,4-c]piridin-5-onból és 20 g (0,44 mól) dimetil-aminból kiindulva állítjuk elő, a 39. példában leírt eljárással. A terméket metanolos közegben gázalakú hidrogén-kloriddal dihidrokloriddá alakítjuk át és ezt vizes metanolból újra átkristályosítjuk. Ily módon 2,7 g végterméket kapunk, ami 236 *C-on (bomlás közben) olvad. 11
