188255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropánkarbonsav-származékok izomerjeinek elválasztására
1 2 188 255 Találmányunk tárgya új eljárás a (I) általános képletű - R jelentése metilcsoport vagy halogénatom - ciklopropánkarbonsav-származékok négy sztereoizomerjének elválasztására. 5 Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a d-N-benzil-2-amino-butanol és l-N-benzil-2-amino-butanol enantiomerek különösen alkalmasak a (I) általános képletű racém cisz-transz ciklopropán-karbonsav-származékok d-transz, 1-transz és dl-cisz izomerjeinek elkülönítésére. Felismertük továbbá, hogy a rácén cisz és racém transz (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-származékok oldhatósága bizonyos oldószerekben jelentősen eltér, így ezek a savak megfelelő körülmények között, iparilag egyszerűen végrehajtható módon, gyakorlatilag kvantitatív hozammal elkülönithetők egymástól. A (I) általános képletű vegyületek piretroid inszekticidek intermedierjei. A piretroidok biológiai aktivitása jelentősen függ a szintézisben fel- 2Q használt (I) általános képletű vegyületek térszerkezetétől, ezért nagy jelentősége van az optikai izomerek jó hatásfokú szétválasztásának. A (I) általános képletű vegyületek egyik képviselőjének a racém cisz és racém transz-2,2-dimetil-3- (-2,2-diklór-vinil)-ciklopropánkarbonsav - továb- 25 biakban permetrinsav - geometriai izomeijeinek elválasztására a Coll. Czech. Chem. Commun, 24. 2230 közlemény szerint többszöri átkristályosítást alkalmaztak n-hexánból. A kristályos fázisban a racém-transz-permetrinsav dúsul fel, amit mintegy 30 30%-os hozammal nyertek ki. A 2 716 898. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint racém ciklopropánkarbonsavak geometriai izomerjeinek elegyét frakcionált vákuumdesztilláció és kristályosítás segítségével vá- 35 lasztották szét. A művelet iparilag nehezen valósítható meg, mivel 1-200 Pa nyomáson még 120-160 °C hőmérsékleten is 10-15 órán át tart a desztilláció. A 2 713 538. számú német szövetségi köztársa- 40 ságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint ciklopropánkarbonsav-származékok geometriai izomerjeit vizes oldatuk apoláros oldószeres extrakciójával választották el egymástól. A racém cisz és racém transz-2,2-dimetil-3-(2- 45 metil-propen-l-il)-ciklopropánkarbonsav - a továbbiakban krizantémsav - geometriai izomerjeinek szétválasztására is több eljárás ismeretes. így például petroléteres oldatuk (Helv. Chim. Acta 7. 396), vagy etil-acetátos oldatuk kristályosításával 50 különítették el a cisz és a transz krizantémsavat. A felsorolt extrakciós, illetve kristályosításon alapuló módszerek közös hátránya, hogy alkalmazásuk során csak nagy anyagveszteséggel és a műveletek többszöri megismétlésével lehet tiszta ra- 55 cém cisz és transz ciklopropánkarbonsav-származékokat előállítani. A (I) általános képletű ciklopropánkarbonsavszármazékok racém geometriai izomerjeinek rezolválására is számos eljárás ismeretes. így például a 60 2 826 952. számú német szövetségi köztáraságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a transz-permetrinsav rezolválását ( - )-fenil-glicin-etil-észterrel végzik. A 74/109344. számú japán nyilvánosságrahozatali irat szerint a racém transz-krizantémsavat 65 (-)-a-(2-naftil)-etil-aminnal rezolválják. Más eljárások szerint optikailag aktív kinint, cinkonidint, 1 -fenil-2-tolil-etil-amint, N,N-dimetil-2-amino-1- -p-nitrofenil-propán-l,3-diol enantiomereket használnak rezolválószerként. (158 498. számú magyar, 1369 730. számú és 1 226 914. számú, valamint 1 178 423. számú angol szabadalmak, 74/125 342. számú japán nyilvánosságrahozatali irat). Kizárólag racém transz krizantémsav rezolválására ( - )-2-benzilamino-alkoholokat is alkalmaztak japán kutatók [Agr. Biol. Chem. 37 (7) 1713 (1973)]. A rezolválás során alkalmazott (-)-2- benzil-amino-alkohol enantiomereket (-)-N-benzoil-aminosavak litium-aluminium-hidrides redukciójával állították elő. A racém transz krizantémsav rezolválása hosszú időt (több nap) igényel, az átkristályosítási műveletek itt is jelentős anyagveszteséggel járnak. Az előbbiekben felsorolt rezolválási eljárások hátránya, hogy drága rezolválószert és költséges megoldásokat alkalmaznak, melyek többnyire csak a racém cisz, illetve racém transz enantiomer pár elválasztására alkalmasak. Az enantiomerek optikai tisztaságának növelésére a nagy anyagveszteséggel járó és ugyancsak költséges átkristályosítást alkalmazzák, a rezolválószerek regenerálást nem ismertetik. A (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-származékok előállítására iparilag alkalmazott szintézis módszerek általában racém cisz-transz izomerelegyet szolgáltatnak. A négy izomer szétválasztása kedvezőbb hatású piretroid készítmények előállítása céljából tehát jelentős ipari és gazdasági feladat. A négy izomer szétválasztásának az irodalomból ismert eljárásoknál jóval előnyösebb és üzemi méretekben jól alkalmazható megoldását ismerteti bejelentésünk. Találmányunk tárgyát az a felismerés képezi, hogy az N-benzil-2-amino-butanol enantiomerek különösen alkalmasak a (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-származékok bármely, optikailag aktív geometriai izomerjének előállítására tetszőleges összetételű izomerelegyből kiindulva. így például a racém cisz-transz permetrinsavból vizes közegben alkalmas mennyiségű alkáli-hidroxid vagy alkáli-karbonát jelenlétében a ( + )-N-benzil-2-amino-butanollal a ( + )-transz-permetrinsáv ad kristályos diasztereomer sót ha a rezolválószert ekvivalens mennyiségben adagoljuk. A szűrletben visszamaradó (-)-transz és racém-cisz-permetrinsav elegyéből a ( - )-transz-izomer is kinyerhető ha ekvi\alens mennyiségű ( - )-N~benzil-2-amino-butanolt adunk az elegyhez. Végül megállapítottuk, hogy az így visszamaradó racém cisz-permetrinsav optikai izomerjeit ugyancsak N-benzil-2-a'nino-butanol enantiomerekkel választhatjuk el, i;, :n jó hatásfokkal. Ekkor azonban meglepő módon a (-)-ciszpermetrinsav ad kristályos, divsztereomer sót a ( + )-N-benzil-2-amino-butanollal, ha a rezolválást lúgos, előnyösen 8-8,5 pH-jú közegben végezzük. Eljárásunk lényegét képezi az a megfigyelésünk is, hogy az általunk használt rezolválószer kiválóan alkalmas mind a tiszta dl-cisz, dl-transz-permetrinsavak valamint a dl-cisz és dl-transz-krizantémsavak optikai izomerjeinek elválasztására. Módsze-2
