188250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus oxim-éterek előállítására
1 188 250 2 ki, ellentétben a referens vegyülettel, illetve az intravénás adagolás mellett legerősebb antiarrithmiás hatást kifejtő rokonszerkezetű ismert vegyülettel. Az (1) általános képletü vegyületek előnyös dózisait az alábbiakban ismertetjük: Antiarrithmiás kezelés esetében a napi hatóanyag-dózis általában 0,25-40 mg/kg, előnyösen 1—20 mg/kg, célszerűen három részletben beadagolva. Fájdalomcsillapító kezelés esetében a napi hatóanyag-dózis általában 1-70 mg/kg, előnyösen 5-30 mg/kg, célszerűen három részletben adagolva. Narkózispotencírozó kezelés esetében a napi hatóanyag-dózis általában 0,1-40 mg/kg, előnyösen 0,5-20 mg/kg, célszerűen három részletben adagolva. A fenti dózis-tartományok tájékoztató jellegűek és az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásának megfelelően kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk. A teszteknél az alábbi referens anyagokat alkalmazzuk : Meprobamate = 2-metil-2-n-propil-l,3-propándiol-dikarbamát. Paracetamol = 4-hidroxi-acetanilid. Lidocaine = N,N-dietil-amino-2,6-dimetiI-acetanilid. A referens-vegyület = 2-benzil-l-(3'-dimetilamino-propoxi-iminoj-ciklohexán (162 298 lsz. magyar szabadalmi leírás, 34. példa). B referens-vegyület = l-[2'-metil-3'-)4"-metilpiperazinil-propoxi)-imino]-2-(p-metoxi-benzil)ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 26. példa). C referens-vegyület = l-[2'-metil-3'-(dimetilamino)-propoxi-imino]-2-(o-metoxi-benzál)-ciklohexán. (169 298 l.sz magyar szabadalmi leírás, 21. példa). D referens-vegyület = 2-(p-kIór-benziI)-l-[3'(4"-metil-piperazinil)-propoxi-imino]-ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás 44. példa). E referens-vegyület = l-(3'-dimetil-aminopropoxi-imino)-2-(p-klór-benzil)-ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 45. példa). F referens-vegyület = l-(3'-dimetil-aminopropoxi-imino)-2-(-p-metoxi-benzál)-ciklohexán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 41. példa). G referens-vegyület = 2-benzál-l-(2'-diizopropil-amino-etoxi-imino)-cikloheptán (169 298 l.sz. magyar szabadalmi leírás, 14. példa). A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikból a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetünk gyógyászati készítményeket. E készítmények a hatóanyagon kívül inert, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket orális (pl. tabletta, drazsé, kapszula stb.) vagy parenterális (pl. injekció) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Inert hordozóanyagként pl. keményítőt, magnézium-sztearátot, polivinil-pirrolidont, talkumot, kalcium-karbonátot, tejcukrot, vizet, polipropilénglikolt stb. alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-(E)-fenil-metilén-I-(E)-(4'-fenil-pipcrazinilpropoxi-imino )-ciklohexán Keverővei felszerelt készülékbe bemérünk 50 cm3 vizet, 40 g nátrium-hidroxidot és 10 g káliumhidroxidot. Teljes oldódás után 20,1 g (0,1 mól) 2-(E)-fenil-metiIén-ciklohexán-l-on-(H)-o\im 20 cm3 dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd több részletben 32,73 g (0,105 mól) N-fenil-N'-(3-klórpropil)-piperazin diklórhidrátot adunk hozzá. E közben a reakcióelegy hőmérséklete 50-55 °C-ra emelkedik. Ezt követően néhány órán át szobahőmérsékleten utóreagáltatjuk, majd 150 g jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. Nyeredék: 33,09 g (82%) cím szerinti vegyület. A klórhidrát 189,5-193,5 °C-on olvad. Analízis a QeH^ClNjO (440,04) képlet alapján: számított: C: 70,97%, H: 7,79% Cl: 8,06% N: 9,55%; mért C: 70,97% H: 7,98% Cl: 7,94% N: 9,46%. 2. példa 2-(E)-( m-klór-fenil-metilén )-!-[( E )-( 4’-hcnzitpiperaiinil-propoxi-imino j ]-cikloheptáti Az 1. példa szerinti készülékbe bemérünk 50 cm3 vizet és 50 g kálium-hidroxidot. Teljes oldódás után 24,97 g (0,1 mól) 2-[(E)-(m-k!ór-feni!-metilén)]cikloheptán-l-on-(E)-oxim 25 cm3 acetonitriliel készült oldatát adjuk hozzá. 1 órán át 60 °C-on történő utóreagáltatást követően 35,72 g (0,11 mól) N-benzil-N,'-(3-kIór-propiI)-píperazm-díklórhidrátot adagolunk hozzá apró részletekben. A teljes mennyiség beadagolása után 60 “C-on néhány órát reagáltatjuk, 100 g tört jégre öntjük, diklóretánnal extraháljuk, majd a szerves fázist oldószermentesítjük. Nyeredék: 36 g (79,8%) cím szerinti vegyület. A 2-(E)-buténdioát {Vi) 196-199 °C-on olvad. Analízis a C35H42C1N30 (684.20) képlet alapján: számított: C: 61,44% H: 6,18% Cl: 5.18% N : 6,14%; mért C: 61,58% H: 6.34% Cl: 5.21% N: 6,24%. U.V.: KTM = 274 nm (e = 137006) 3. példa 2-[( E)-(p-klór-/cni/ nicti/éii • / / / E ‘ 3 diiz& propil-amino-propoxi-imino ) j-ciklohexán Keverővei felszerelt készülékbe bemérünk 50 cm3 vizet, 40 g nátrium-hidroxidot és 10 g káliumhidroxidot. Teljes oldódás után 23.57 g (0.1 mól) 2-[(F.)-(p"klór-fenil-metilén)]-ciklohexán-l-on-(F)oximot, 30 cm3 dimetil-szulfoxidot és 15.65 g (0.1 mól) l-bróm-3-klór-propánt 50 60 °C-on adunk a reakcíóelegyhez, majd néhány órán át ezen a hő-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
