188239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rezorcin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 239 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, gyógyászatilag hatásos, új rezorcin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalo-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken : C.A., 22., 410! ; 35., 17812 ; 40., 4712s; 42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., P 103 682 b; 76.. P 119 921 k; 82., 16 477 g; 90., 86 082 g; 92., 52 927 b, nem tesznek azonban emlitést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének. Az (I) általános képletű új rezorcin-származékokat bármely, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. a) 2',4'-dihidroxi-propiofenont (II) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy b) 2',4/-dihidroxi-propiofenont (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reagáltatunk, vagy c) (IV) általános képletű benzofenont - a képletben R, és R2 jelentése a fenti - etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztítuált fenil-halogenidekből ismert módon Grignard-reagenst készítünk, például M. S. Kharash és munkatársai módszerével (Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 5-90. oldal). A (III) általános képletű fémorganikus vegyületeket például a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159. oldal (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű dihidroxi-benzofenonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel, vagy Fries-reakcióval szintetizálhatjuk (G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed., Interscience Publishers, 1-63., 499-511. oldal (1964.)). A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a 2',4'-dihidroxi-propiofenon: vízmentes szerves oldószerben reagáltatjuk a (II) általános képletű alkil-magnézium-halogeniddel, előnyösen aril-magnézium-kloriddal. A Grignard-reagenst legalább 3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-n-propil-étert, dietilénglikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilojt vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen - 10 °C és 100 °C között hajtjuk végre. A reakció lejátszódása után a Grignard-komplexet híg vizes ásványi savakkal, például ecetsavval vagy előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával elbontjuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket például átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti b) eljárás megvalósításakor a 2',4'-dihidroxi-propiofenont reagáltatjuk, vízmentes körülmények között, a (III) általános képletü szerves alkálifém-vegyiilettel, előnyösen a megfelelően szubsztítuált fenil-lítiummal, közömbös szerves oldószer jelenlétében. A (III) általános képletű vegyiiletet legalább 3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Szerves oldószerként protonmentes oldószereket alkalmazunk, például étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt, hexánt, dimetilszulfoxidot és hexametil-foszforamidot, vagy ezek elegyében végezzük a reagáltatást. A reakcióhőmérséklet tág határok, azaz - 60 °C és 100 °C között változhat, előnyösen -40 °C és 80 ”C között végezzük a reakciót. A reakcióelegy feldolgozását az a) eljáráshoz hasonlóan végezzük. A terméket például kromatográfiával és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A c) eljárás foganatosítási módja abban áll, hogy egy (IV) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnéziumbromiddal vagy etil-magnézium-jodiddal, illetve etil-lítiummal reagáltatunk vízmentes szerves oldószer jelenlétében. A (IV) általános képletű benzofenont az etil-magnézium-haiogenid vagy etil-lítium legalább 3 mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. Előnyösen étereket, alifás és aromás szénhidrogéneket vagy ez:ek elegyeit alkalmazzuk oldószerként. A reakciót - 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és 100 °C között hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyet híg ásványi vagy szerves savakkal, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatával elbontjuk és az (I) általános képletű vegyiiletet elkülönítjük. A terméket például oldószeres kezeléssel, átfőzéssel, eldörzsöléssel, kicsapással, kromatográfiával, kristályosítással vagy e műveletek kombinálásával tisztíthatják. Az a-c) eljárásokat előnyösen valamely közömbös gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük. Az (I) általános képletű új vegyületek akut etanolos intoxikáció kezelésére alkalmasak, ezért széleskörűen alkalmazhatók. Az akut alkoholos intoxikációt eufória, általános stimuláltság, ataxia, szomnolencia, paralitikus állapot stb. jellemzi. E toxikus, kóros állapot veszélyei ismertek és nem elhanyagolhatóak, az intoxikált egyén veszélyezteti környezetét (például ittas vezetés) és önmagát. Az akut alkoholos intoxikáció jelentős rizikófaktora az agyi isémiás infarktusnak (Hillbom, M. és munkatársai : Lancet, 2., 1181. (1978.); Stroke, 12., 422. (1981.)). Az etanolos intoxikált állapotnak nincs megfelelő antidótuma. Az u-metil-para tirozin normalizálja az etanolos lokomotoros hiperaktivitást egéren olyan dózis-tartományban, amelyben csökc. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
