188231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hiklát előállítására
1 188 231 2 A találmány tárgya új eljárás a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid-hemietanolát-hemihidrát (a-doxiciklin-hiklát) előállítására a-6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklin-hidrokloridból kiindulva. Az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin a tetraciklinek körében a leghatásosabb szélesspektrumú antibiotikum. A gyógyászatban széleskörűen alkalmazzák a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-klórhidrát-hemihidrát-hemietanolát összetételű vegyületét, melynek összegképlete C22H24N208.HCl.'/2- H20.!/2C2H50H és amit közönségesen doxiciklinnek nevezünk. Az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin 5-hidroxitetraciklinből állítják elő olymódon, hogy ebből előbb klórozással 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin- 6,12-hemiketált (klórhemiketált), majd vízelvonószerrel és dehalogénezéssel 6-demetil-6-dezoxi-6- metilén-tetraciklint (metaciklint) nyernek, végül ezt katalitikus hidrogénezéssel a-doxiciklinné alakítják. A metaciklin a-doxiciklinné való hidrogénezése bonyolult feladat, ugyanis a szokásos nemesfém katalizátorokkal pl. a 3 200 149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eljárva az a- és ß-epimerek közel egyenlő arányú keveréke képződik különböző bomlástermékek mellett. Állandó törekvés volt az a-epimer arányának növelése, és pl. a 169 753 sz. magyar szabadalmi leírás példái szerint trisz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid homogén katalizátort alkalmazva legalább 90%-ban a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklinhez jutottak. Az eddig ismert eljárások mindegyikének közös jellemzője, hogy megfelelő tisztítási lépéseket kell alkalmazni ahhoz, hogy gyógyászati tisztaságú végtermékhez juthassanak. A hidrogénezési reakcióelegyben ugyanis az a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin mellett, több kevesebb metaciklin, ß-doxiciklin és a tetraciklinek ismert bomlástermékei, mint pl. 5a,6-anhidro-oxitetraciklin, apotetraciklinek, 4- epi-a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, e tetraciklinek fémkomplexei és erősen színezett, definiálásán kátrányszerű anyagok is jelen vannak. Az a-doxiciklin kinyerésére, tisztítására és a gyógyszerként alkalmazott a-doxiciklin-hiklát előállítására már 1963- ban leírták azokat a módszereket, amelyeket lényegében ma is alkalmaznak [Stephens és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 85, 2643 (1963)]. A fenti szerzők szerint az a-doxiciklin 5 szulfo-szalicilsavas sóként pl. vizes-etanolos közegben lecsapható. A doxiciklin-szulfoszalicilsavas só oldhatósága csekély, ugyanakkor a szennyezések sói lényegesen jobban oldódnak a fenti elegyben. A további tisztításhoz a-doxiciklin-bázis előállítását javasolják. Ennek értelmében a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklinszulfoszalicilsavas só metanolos szuszpenzióját trietil-aminnal kezelik, majd a kinyert bázist kristályosítják. További sóképzési folyamat útján - az a-doxiciklin-bázis hidrogén-klorid tartalmú etanolban történő oldásával, koncentrált vizes sósavoldat hozzáadásával és kristályosítással - jutnak az állandó összetételű és kedvező fizikai tulajdonságú a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hikláthoz. Későbbi közlés a fenti módszer pontosítását célozza. A 158 911 sz. magyar szabadalmi leírás szerint az a-doxiciklin-szulfoszalicilát további tisztítás céljából átkristályosítható. Az 5a,6-anhidro-oxitet-> raciklint tartalmazó nyersterméket hidrogén-klorid tartalmú metanolban forralva kedvező oldékonyságú bomlástermékek képződnek és ebből az oldatból végzett újabb szulfoszalicilsavas sóleválasztás már nagyfokú tisztulást eredményez. E szabadalmi leírás szerint a tisztító tt a-doxiciklin-szulfoszalicilát behatárolt hidrogén-klorid és víz tartalmú etanolban „a-doxiciklin-klórhidráttá” alakítható; a közölt módszer azonban kísérleti adataink szerint a fentebb említett a-doxiciklin-hiklát előállításához vezet, nem pedig a-doxiciklin-sósavas sóhoz. A 318 803 sz. osztrák szabadalmi leírás szerinti eljárásban a hidrogériezést követően az a-doxiciklin-bázis helyett az N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, illetve az N,N'-dibenzil-etiléniminnel képzett komplexet választják le. A további tisztítás úgy történik, mint az a-doxiciklin-bázis esetében: vagy szulfoszaliciláttá, vagy közvetlenül hikláttá alakítják. E tisztítási módszerek több szempontból hátrányosak. Az a-doxiciklin-bázison keresztül történő tisztítás e vegyület jelentős oldhatósága miatt alacsony termelési hányadot eredményez. A szulfoszalicilsavas sóképzés egy költséges reagens alkalmazását igényli, s ezt még tetézi, hogy szulfoszalicilsay mentes végterméket nehéz előállítani. A találmányunk célja egy olyan eljárás kidolgozása volt, amely az ismert módszerek hátrányait kiküszöbölve egyszerű módon, jó hozammal és nagy tisztaságban teszi lehetővé az a-doxiciklinhiklát előállítását. Munkánk során arra a felismerésre jutottunk, hogy víz és sósav jelenlétében az alkoholok közül egyedül az etilalkohollal keletkezik a-doxiciklinből jól definiált, víz és alkohol tartalmú, kristályvegyület, metanollal vagy magasabb szénatomszámú alkoholokkal nem. Ez. utóbbi alkoholokból stabil összetételű C22H24N208.HC1 összegképlettel jellemzett a-doxiciklin-hidroklorid kristályosodik ki, amely termoanalitikai vizsgálatok szerint kristályoldószerként vizet és alkoholt nem tartalmaz, adoxiciklin-hidrokloridot irodalmi adatok szerint még nem állítottak elő. (Az irodalomban számos helyen tévesen a-doxiciklin-hidrokloridnak elnevezett vegyületek valójában az a-doxiciklin-hiklát összetételnek felelnek meg.) További felismerésünk, hogy az a-doxiciklinhidroklorid megfelelő körülmények között szenynyezőanyagok és az előállításához felhasznált fémkomplex katalizátorok mellől is nagy tisztaságban különül el, s belőle többféle módon is előnyösen, nagytisztaságú a-doxiciklin-hikláthoz juthatunk : a) az a-doxiciklin-hidrokloridot vízben oldjuk és etilalkohol hozzáadása után kristályosítjuk; b) az a-doxiciklin-hidrokloridot etilalkoholban oldjuk és víz hozzáadása után kristályosítjuk; c) az a-doxiciklin-hidrokloridot vizes etilalkoholban oldjuk és kristályosítjuk; d) az a-doxiciklin-hidrokloridot valamely vízzel elegyedő oldószerber oldjuk, majd vizel és elanoll adunk hozzá. Fentiek alapján a t alálmány eljárás u-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid-hemielanoláthemihidrát (u-doxiciklin-hiklát) előállilására, mely abban áll, hogy u-6-dezoxi-5-hidroxi-letraeiklin-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
