188224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraniloil-oxi-alkanoátok előállítására
1 188 224 2 A találmány tárgya új (I) általános képletű N(7- vagy, 8-helyettesített-4-ícinolil)-antraniloil-oxialkánkarbonsav-N-helyettesített-2- vagy -3- vagy -4-piperidil-észterek - amelyeknek a piperidingyűrtíje adott esetben a 4-helyzetben is helyettesített lehet - továbbá gyógyászatilag megfelelő sóik előállítása. Az (1) általános képletben R jelentése - egyenes vagy elágazó láncú - 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, benzil-, fenetil-, 4-nitro-fenetil-, 4-amino-fenetiî-, fenacil-, benzoil-etilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ct 4-alkilcsoport; R4 és R5 közül az egyik jelentése klóratom vagy iriíluor-metilcsoport, míg a másiké hidrogénatom. A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű észterek gyógyászatilag megfelelő sóinak az előállítása is. A találmány szerinti vegyületek kedvező fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Ezenkívül gátolják a vérlemezkék aggregációját és depresszióellenes hatásuk is van. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű helyettesített piperidinszármazékot, amelynek képletében X jelentése halogénatom, R, R,, R2 és R3 jelentése fenti, valamely (III) általános képletű N-szubsztituált antranilsavval vagy annak alkálifémsójával - a képletben R4 és Rs jelentése fenti - reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok újak; egy (IV) általános képletű piperidinol vagy sósavas sója - a képletben R és Rj jelentése fenti - valamint egy (V) általános képletű halogénezett karbonsavklorid - melynek képletében R2, R3 és X jelentése fenti - kondenzációjával állíthatjuk elő azokat. A kondenzációt előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószerben, így dimetil-formamidban végezhetjük. A reagenseket általában azonos mólarányban alkalmazzuk, a hőmérséklet 20° és 50 °C között lehet. A (IV) általános képletű piperidinolok könnyen nyerhetők a (VI) általános képletű piperidinolokból - a (VI) általános képletben Rj jelentése előzők szerinti - úgy, hogy lényegében ismert eljárással egy megfelelő R szubsztituenst kapcsolunk a gyűrű nitrogénatomjára. A (III) általános képletű vegyületek jól ismertek ; a találmány szerinti eljárásban felhasználhatók sav vagy alkálifémsó formájában. Ha a megfelelő savat alkalmazzuk, akkor a (II) általános képletű piperidinszármazékkal való reakciót oldószerben, így például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Amennyiben az antranilsavszármazék valamely alkálifémsóját használjuk, ugyancsak előnyösen végezhetjük a reakciót dimetil-formamidban. Akár a savat, akár a sót használjuk, mindig valamilyen alkálifém-karbonátot alkalmazunk savmegkötöszerként. A reakcióhőmérséklet 20 °C és 100 °C között lehet, előnyösen 50 °C és 100 °C között van. A reakció termékeként nyert észter ismert módon például kromatográfiás úton és kristályosítás segítségével - tisztítható. A találmány szerinti vegyületek akár önmagukban, akár savaddíciós sóik formájában használhatók. A savaddíciós sók ismert eljárásokkal állíthatók elő, például úgy, hogy a találmány szerinti eljárással előállított valamely bázis alkalmas szerves oldószerrel készített oldatához a megfelelő savat hozzáadjuk. A találmány igényelt oltalmi körébe tartozik azon gyógyászati készítmények előállítása is, amely készítmények egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból megfelelő sóját tartalmazzák, ugyané szempontból kifogás alá nem eső hordozó- és/vagy segédanyagok társaságában. A találmány szerinti vegyületek előnyös fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással, ugyanakkor csekély toxicitással rendelkeznek. Ezen túlmenően erősen gátolják a vérlemezkék aggregációját és depresszióellenes hatásuk is van. Az egereken, per os alkalmazás esetén meghatározott LD50-értékek számos megvizsgált találmány szerinti vegyületnél a 3000 mg/kg-ot is meghaladják; a többi esetében is nagyobbak 1000 mg/kg-nál. A fájdálomcsillapító hatást egereken a vonaglásos teszt (Sigmund et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729, (957) segítségével mértük és a mmól/kgban megadott EDS0-értékekkel fejeztük ki. A vizsgált találmány szerinti vegyületek ED50 értékei 0,06 és 0,1 közé esnek. A gyulladásgátló hatást patkányokon a „carragenina” teszt (Winter, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) segítségével határoztuk meg és az említett egységben kifejezve az EDS0 értékei 0,08 és 0,4 közöttinek adódtak. A találmány szerinti vegyületek igen jelentős antidepressziós hatást fejtenek ki, és segítségükkel olyan betegségek gyógyíthatók, amelyek a vérlemezkék fokozott mértékű aggregációjával járnak együtt, így például az agytrombózis, agyi infarktus, szívinfarktus és érelmeszesedés. 1. példa (II) általános képletű kiindulási termékek előállítása 11,4 g N-metil-3-piperidinolt 20 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 11,3 g klóracetil-kloridot adunk 20-25 °C hőmérsékleten. A reakció azonnal képződő termékét ezen a hőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután a terméket szűrőre gyűjtjük, izopropanolból átkristályosítjuk, s így 12,4 g klór-ecetsav-N-metil-3- piperidil-észter-hidrokloridot kapunk (II, R=CH3, R1=R2=R3=H, x=C1). Olvadáspont: 168 °C. A fenti eljárással, N-metil-3-piperidinol helyett rendre N-metil-4-piperidinolt, N-etil-4-piperidinolt, N-butil-4-piperidinolt, N-benzil-4-piperidinolt, N-metil-4-fenil-4-piperidinolt, N-fenetil-4- piperidinolt, N-propargil-4-piperidinolt N-fenacil-4-piperidinolt, N-(p-nitro-fenetil)-4-piperidinolt, N-allil-4-piperidinolt és N-metiI-4-piperidinoll, illetve utóbbi esetben klóracetil-klorid helyett u-bróm-propionil-kloridot alkalmazva a megfelelő N-szubsztituált-4-piperidil-észler-származékokal kapjuk meg, melyek a következők : Klór-ecetsav-N-metil-4-piperidil-észler-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
