188221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
1 2 . 188 221 A találmány tárgya eljárás (II) általános képletü új piridil-vinil-dihidro-piridazinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek szívműködést fokozó és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ismert, hogy számos 6-aril-dihidro-piridazin-3- on-származék rendelkezik szív- és érrendszeri hatásokkal [lásd például Journal of Medicinal Chemistry 17, 273-286 (1974) és Journal of Heterocyclic Chemistry II, 755-761 (1974)]. A jelenlegi gyakorlatban rendkívül értékes szívműködést fokozó szernek tekintik az (I) képletü, Amrinone kereskedelmi nevű piridon-származékot. Azt tapasztaltuk, hogy egyes piridil-vinil-piridazinon-származékok értékes szívműködést fokozó és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A találmány szerint a (II) általános képletü heterociklusos vegyületeket állítjuk elő (a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl és Py helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport vagy N-oxidja). A piridin-gyűrűhöz alkil-helyettesítőként pl. metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat. A (II) általános képletü vegyületekben Py előnyösen szubsztituálatlan 4-piridil-csoportot jelenthet. A (II) általános képletü vegyületek közül igen előnyösnek bizonyult a 4,5-dihidro-6-(ß-pirid-4-ilvinil)-piridazin-3(2H)-on és a 6-(ß-pirid-4-il-vinil)piridazin-3(2H)-on. Mindkét vegyület értékes szívműködést fokozó és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Azokat a (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben a pontozott vonal helyén telített kötés van, a találmány szerint előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletü vegyületeket - a képletben Py1 jelentése helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport - hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen hígítószer vagy oldószer, például metanol jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletü kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletü aldehideket - a képletben Py1 jelentése a fenti - (V) képletü ketosawal reagáltatjuk. A Py helyén oxidált piridilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü N-oxidokat a megfelelő oxidálatlan vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként például peroxidokat használhatunk fel. A teljesen telítetlen piridazin-gyürűt tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket - azaz azokat a termékeket, amelyekben a pontozott vonal kettőskötést jelöl - a megfelelő, részlegesen telítetlen (II) általános képletü vegyületek dehidrogénezésével állíthatjuk elő. Dehidrogénezőszerként például szulfonil-kloridot használhatunk fel. Miként már közöltük, a (II) általános képletü vegyületek egyes képviselői szívműködést fokozó hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek altatott macskákon növelik az aortás vérnyomás változásának sebességét. A vegyületek a hatásos - azaz a 5 vérnyomás változásának sebességét 25%-osnál nagyobb mértékben fokozó - dózisban semmiféle toxikus hatást nem fejtenek ki. A (II) általános képletü vegyületek egyes képviselői vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek csökkentik a normális vérnyomású macskák, illetve a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását. A vérnyomáscsökkentő hatást a vegyületek értágító hatása is igazolja; ezek a vegyületek csökkentik a patkány-májkapuér-pfeparátum spontán összehúzódásait. A (II) általános képletü vegyületeket gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel melegvérűek kezelésére. A gyógyászati készítmények a (II) általános képletü hatóanyagon kivül gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porké- 25 szítmények, permetek vagy aeroszolos készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények a (II) általános képletű hatóanyagokon kívül adott esetben egy vagy több egyéb, a (II) általános képletü vegyülettel szi- 30 nergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: nyugtatok, így phenobarbiton, meprobamát, klórpromazin és benzodiazepin-származékok 35 (például klórdiazepoxid és diazepám); értágítók, például hidralazin, gliceril-trinitrát, pentaeritrittetranitrát és izoszorbid-dinitrát ; diuretikumok, például klórtíazid, hidroklórtiazid, amilorid, bendrofluazid és klórtalidon; ß-adrenerg blokkoló hatá- 40 sú anyagok, így progranolol és atenolol; szívmembránt stabilizáló hatóanyagok, például kinidin ; a Parkinson-kór és egyéb remegések kezelésére alkalmas hatóanyagok, például benzhexol; egyéb szívműködést fokozó hatóanyagok, például digitá- 45 lisz-készítmények. A (II) általános képletü vegyületeket általában 100-2000 mg-os napi orális dózisban használhatjuk fel melegvérűek - köztük emberek - akut vagy krónikus szív-rendellenességeinek és magas vér- 50 nyomásának kezelésére. Ezt a hatóanyagmennyiséget 6-8 óránként, részletekben adjuk be. Ugyanerre a célra 5-100 mg-os napi intravénás dózisokat is alkalmazhatunk. Az orálisan adagolható gyógyászati készítmé- 55 nyék előnyösen tabletták vagy kapszulák lehelnek, amelyek 50-500 mg, célszerűen 100 mg vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az intravénásán adagolható gyógyászati készítmények előnyösen steril vizes oldatok lehetnek, amelyek 0,05-1 súly%, 60 célszerűen 0,1 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. A (II) általános képletü vegyületek hatását macskán az alábbi kardiotoniás teszttel igazoljuk : 65 2
