188202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-4[3-(2-klór-fentiazin-10-il)-propil]-1-piperazinil-etil(3,4,5 trimetoxi)-benzoát-dietanszulfonátot tartalmazó, stabilizált, befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállítására
1 . 188 202 2 Táblázat Vizsgált minta 0 A hatóanyag bomlása, %, a steril oldat előállítását követő 3 6 9 12 18 hónap elteltével 24 3. példa szerinti oldat 0 0,57 1,02 2,04 2,61 4,20 6,81 3. példa szerinti oldat 3,4,5-trimetoxi-benzoesav hozzáadása nélkül 2,43 7,78 12,07 17,40 23,70 32,42 38,18 4. példa szerinti oldat 0 0,91 1,30 . 2,21 3,29 4,76 6,63 4. példa szerinti oldat 3,4,5-trimetoxi-benzoesav hozzáadása nélkül 2,03 8,43 12,68 17,65 23,60 30,98 36,20 A táblázat adataiból jól látható, hogy 0,08-0,13 s% 3,4,5-trimetoxi-benzoesav jelenlétében a metofenazát-dietáns/ulfonát bomlása minimális, 1 év elteltével mindössze 2-3%-os. Ugyanakkor hozzáadott 3,4,5-trimetoxi-benzoesav nélkül már 3 hónap tárolás után a bomlás 7-8%-os, 1 év után pedig 23-24%-os, azaz az oldat ekkor már gyógyszerkészítményként nem használható fel. A találmány szerint a metofenazát-dietánszulfonátot tartalmazó oldathoz 0,08-0,13 s% mennyiségben hozzáadott 3,4,5-trimetoxi-benzoesav biológiailag közömbösnek tekinthető az alkalmazott koncentrációban. E vegyület egyébként is kevéssé toxikus, az egéren mért LDS0 értéke intravénás beadás esetén 1000 mg/kg. Tekintettel arra, hogy metofenazát-dietánszulfonátból a javallott maximális napi dózis 30 mg, ez a 6. példa szerinti készítmény felhasználása esetén összesen mintegy 3 mg 3,4,5-trimetoxi-benzoesav napi adagolását jelenti, ami testsúly kilogrammra átszámolva elhanyagolható mennyiség. A találmány értelmében tehát úgy állítunk elő hatóanyagként metofenazát-dietánszulfonátot tartalmazó, stabilizált, befecskendezhető gyógyszerkészítményt, hogy 0,1-1,0 súlyrész metofenazátdietánszulfonátot, 0,08-0,13 súlyrész 3,4,5-trimetoxí-benzoesavat, 60-80 térfogatrész propán-1,2- diolt, 1-10 térfogatrész etanolt, 10-40 térfogatrész vizet és 0,07-0,35 súlyrész adalékanyagot/anyagot összekeverünk, az elegy pH-értékét 3-4,5 közötti értékre állítjuk be, és az oldatot befecskendezhető gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Adalékanyagként például antioxidánst, így nátriumpiroszulfitot, aszkorbinsavat stb. alkalmazhatunk. Egyidejűleg több adalékanyagot is használhatunk. A stabilizált, befecskendezhető oldat előállítása során az alkotórészeket tetszés szerinti sorrendben adhatjuk egymáshoz. Célszerűen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és ehhez a vizes oldalhoz, hozzáadjuk az adalékanyag/anyagok vizes-propilénglikolos oldatát. Végül az így kapott oldathoz hozzáadjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav etilalkoholos oldatát, beállítjuk az oldat savasságát 3-4,5 közötti pH-értékre, s propán-1,2-diollal beál- 25 htjuk a végső térfogatot. Az oldat 3-4,5 közötti pH-értékét valamely bázissal, például vizes nátriumhidroxid-oldattal állítjuk be. \ kapott oldatot ismert módon alakítjuk befecs- 3Q kendezhető gyógyszerkészítménnyé. Ennek során általában szűrjük az oldatot, majd kívánt méretű ampullákba töltjük, és az ampullákat leforrasztjuk. Abban az esetben, ha az oldatot 0,22 pm-nél nagyobb pórusméretü szűrőn szűrjük, a leforrasztott 35 ampullákat általában hősterilezésnek is alá kell vetnünk. Ezt például 100 °C-on végezhetjük 25-40 percig. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető, s 1-2 évig jelentősebb bomlás nélkül eltartha- 40 tó, befecskendezhető gyógyszerkészítményt biztosít A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 0,68 g metofenazát-dietánszulfonátot 18 ml desztillált vízben oldunk. 0,15 g nátriumpiroszulfitot 4 ml desztillált vízben oldunk, hozzáadunk 22 ml propán-1,2-diolt, és a kapott oldatot elegyítjük a metofenazát-dietánszulfonát vizes oldatával. 0,1275 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat 10 ml 96%os etanolban oldunk enyhe melegítés közben, és az alkoholos oldatot hozzáadjuk a fenti oldathoz. 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH értékét 3,0-ra állítjuk be, majd az oldat térfogatát 100 ml-re egészítjük ki, mintegy 46 ml propán-1,2-diol hozzáadásával. 50 Valamennyi oldást és elegyítést nitrogéngáz átbuborékeltatása közben végezzük. Az oldatot szűrjük és nitrogén atmoszférában 1 ml-es ampullákba töltjük, majd az ampullákat leforrasztjuk. Ha a szűrésnél 0,22 pm-nél nagyobb 3
