188201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-transz-8-fluor-5-(p-fluor-fenil)2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido(4,3-b)indol rezolválására
1 188 201. 2 A találmány tárgya eljárás II képletű dl-transz-8- fluor-5-(p-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH- pirido-[4,3-b] indol rezolválására, mely közbenső termék nyugtatószerek előállításánál. A német szövetségi köztársaságbeli P 2 822 465.9 számú nyilvánosságrahozatali irat ismertet többek között I általános képletü, ahol a 4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térállásban vannak, X, és Y, jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogén- vagy fluoratom, n jelentése 3 vagy 4, Z, jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metoxicsoport, indol-származékokat. A fenti nyilvánosságrahozatali irat szerint ezen vegyületeknek nyugtató hatásuk van. E vegyületek előállításánál közbenső termék a II képletű vegyület. Azt találtuk, hogy azon I általános képletű vegyületeknek, amelyekben az 5-aril-2,3,4,4a,5,9bhexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il-csoport optikailag jobbraforgató, meglepően előnyös nyugtató hatásúak. Az „5-ariI-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-il-csoport” kifejezés az A általános képletű csoportot jelenti, ahol a 4a és 9b helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak és X, és Y, jelentése a fenti. Azt találtuk, hogy azon I általános képletü vegyületek, amelyek optikailag balraforgató A általános képletű csoportot tartalmaznak, lényegesen gyengébb nyugtató hatással rendelkeznek. A jobbraforgató A általános képletü csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek nyugtató hatása lényegesen és váratlanul nagy mértékben felülmúlja a korábban leírt, a fentiekben említett vegyületek hatását. Amint ez a szakemberek számára nyilvánvaló, az A általános képletü csoportban a 4a és 9b helyzetben két aszimmetrikus szénatom van, és X, és Y, minden egyes adott jelentése mellett e csoportnak két optikailag tiszta (d- és 1-) íransz-formája létezik, valamint ezen formák racém keveréke. Természetesen az A általános képletü csoport önmagában nem létezik, hanem egyik alakját például a II képletű szabad bázisból származtathatjuk le, ugyanezen vegyületnek megfelelő vegyületek köréből vezethetjük le az I általános képletű vegyületeket is. A II képletű vegyületnek, - illetve az A-H általános képletü vegyületeknek van egy optikailag jobbraforgató (d-)-enantiomerje és egy optikailag balraforgató (l-)-enantiomerje, valamint a d- és az 1-enantiomert egyenlő mennyiségben tartalmazó racém keverék. A jobbraforgató és balraforgató izomereket azon képességüknél fogva különböztethetjük meg, hogy különbözőképpen fordítják el a síkban polározott fény síkját. A d-forma az, amelyik a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el, az 1-forma pedig az, amely a síkban polározott fény síkját balra forgatja el. A d- és 1-enantiomerek egyenlő mennyiségeit tartalmazó racém keverék nem változtatja meg a síkban polározott fény síkját. Valamely, a jelen találmány szerinti vegyület jobbraforgató vagy balraforgató tulajdonságának meghatározásához 5893 Angstrom hullámhosszúságú fényt (a nátrium emissziós színképének úgynevezett D-vonalát) használjuk. Valamely fenti A általános képletü csoportot akkor tekintünk jobbraforgatónak, ha valamely II képletü vegyületnek megfelelő típusú szabad bázis sósavas sója a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el. A P 2822465.9 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat eljárást ismertet a 4a,9b-írartir-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indolszármazékok előállítására, melyet a II képletű vegyület példáján bemutatva az A reakcióegyenlet szemléltet. A fenti irodalom nem szemlélteti azonban a II képletü vegyület rezolválását és nem is említi annak szükségességét. Aihint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a II képletü 4a, 9b-rrw«jz-vegyület racém elegy formájában keletkezik, és az elegyből elkülöníthetjük az adott vegyület jobbraforgató és balraforgató enantiomerjét. Azt találtuk, hogy az I általános képletü vegyületek nyugtató hatásának az az alapja, hogy az A általános képletü 5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH- pirido[4,3-b]indol-2-il-csoport jobbraforgató legyen. Azon megfelelő vegyületek, amelyekben az A általános képletű csoport balraforgató, lényegesen kisebb biológiai aktivitást mutatnak. Az I általános képletü vegyületek felépítésében az A általános képletű csoporton kívül résztvevő, 2-es helyzetű helyettesítő csoport jellege meghatározó ugyan az optimális nyugtató hatás szempontjából, ezen helyettesítő térszerkezete viszont kevésbé jelentős. A II képletű amin optikai izomerjeit a találmány szerint a racém vegyület rezolválása útján nyerjük. A rezolválást úgy végezzük, hogy a II képletü aminból valamely optikailag aktív savval sót képzünk. Habár az aminok rezolválására már számos savat használtak, lásd például Fieser és munkatársai fent idézett művét, a II képletű amin optikai izomereinek szétválasztását előnyösen az N-karbamoil-fenil-alanin optikai izomerjeinek (D- és L-forma) alkalmazásával végezhetjük el könnyen. A fenti savakat úgy állítjuk elő, hogy a fenil-alanin tiszta optikai izomerjeit önmagában ismert módon nátrium-cianáttal reagáltatjuk. A rezolválást úgy végezzük, hogy az N-karbamoil-fenil-alanin egyik tiszta optikai izomerjét, például az L-izomert valamely alkalmas semleges oldószerben, amely a keletkezett sókat oldatban tartja, egyenértéknyi mennyiségű racém II képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az oldat lehűtése során a II képletű vegyület egyik optikai izomerjének a sója kristályos formában kiválik, és ezt kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. Az anyalúg főleg a másik izomer sóját tartalmazza. Ledesztilláljuk róla az oldószert, a maradékként nyert sót valamely vizes bázissal, például nártium-karbonáltal, kálium-hidroxiddal vagy kálcium-karbonáttal elbontjuk, utána a szabad bázist valamely vízzel nem elegyíthető oldószerrel, általában etil-acetáttal kirázzuk, az oldatot megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és így a II képletü amin másik iz.omerjében feldúsított maradékot nyerünk. Ezután a fenti desztillációs maradékot feloldjuk valamely semleges oldószerben, és az N-karbamoil-fenil-alanin másik, például D-izomerjének egyenértéknyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
