188181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikrobiális hatású naftiridin és kinolin vegyületek sóinak előállítására
1 188 181 2 vizes és nemvizes, szájon át adagolható oldatok, szuszpenziók és kúpok. Előnyösen olyan parenterális oldatokat használunk, amelyeket egy vagy több, nagyobb számú adagolási' egységet tartalmazó göngyölegbe csomagoltunk. A találmány céljából a parenterális adagolási forma jelentheti egy C általános képletű száraz vegyület előre kimért mennyiségét is, amelyet használat előtt oldattá alakítunk át. A száraz anyagot egy oldat liofilizálásával állíthatjuk elő, vagy ez lehet az átkristályosított anyag is. Ez az adagolási forma előnyösen további anyagokat, például puffereket, semleges sókat, cukrokat, savakat stb. tartalmazhat. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a liofilizált vagy kristályos anyagot tartalmazó parenterális adagolási formát egy gyógyászatilag elfogadható folyadékban, például vízben oldjuk, amely adott esetben pufferest tartósító anyagokat, a kapott oldatot izotóniássá tevő'anyagokat vagy más, a szakember számára ismert anyagokat tartalmazhat. Valamennyi ilyen anyagnak kompatíbilisnek kell lennie a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. Az igy előállított oldatot közvetlenül felhasználhatjuk parenterális bevitel céljából, vagy hozzáadhatjuk egy oldathoz - például egy IV oldathoz -, infúzióval való lassú bevitelhez. Az alábbiakban sorolunk fel néhány példát az orális bevitel céljából használható megfelelő gyógyszer-vivőanyagokra, ideértve a gyógyászati hígítóanyagokat is: cukrok, például a laktóz és a szaccharóz; keményítők, például a kukorica- és a burgonyakeményítő; cellulóz-származékok, például a nátrium-karboximetil-cellulóz; etilcelíulóz, metilcellulóz és a cellulóz-acetát-ftalát; zselatin, talkum, sztearinsav, magnéziumsztearát, propilénglikol, glicerin és víz. A találmány szerinti orális készítmények tartalmazhatnak más komponenseket, például sűrítőket, édesítőket, színező- és ízanyagokat is. Ezeket az anyagokat, ha egyáltalán, úgy rendszerint aránylag kis mennyiségben alkalmazzuk. Az injektálható vivőanyagok közé tartozik a glükóz, az izotóniás sóoldat és a pufferolt oldatok, valamint a parenterális gyógyszerkészítményekben rendszerint alkalmazott más kompatíbilis anyagok. A kúpok glicerint, kakaóvajat és hasonló anyagokat tartalmaznak vivőanyagként. A kúpokat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a kívánt vivőanyagot megolvasztjuk, hozzáadjuk az aktív komponenst, alaposan összekeverjük ezeket az anyagokat, a megolvadt keveréket megfelelő öntőformákba öntjük és a formázott alakos adagolási elemeket lehűlni hagyjuk. A készítmény kívánt esetben más gyógyhatású komponenseket is tartalmazhat. Az aktív komponens százalékos mennyisége az előbbi készítményben tág határok között változhat, de gyakorlati célokból előnyösen legalább 10% legyen ez a koncentráció szilárd készítményekben és legalább 2% elsődlegesen folyékony készítményekben. Legmegfelelőbbek azok a készítmények, amelyekben az aktív komponens jóval nagyobb mennyiségben van jelen. A találmány szerinti készítmények előnyösen 50 mg-5 g aktív komponenst tartalmaznak adagolási egységenként, úgyhogy az aktív komponens teljes mennyisége, amelyet egy nap folyamán be akarunk adni, ésszerű számú adagolási egység alakjában biztosítható. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 1 -Etil-6-fluor-1,4-dihidro~4~oxo-7-( l-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav-L-aszparaginát 199 mg (1,5 mmól) L-aszparaginsav, 480 mg (1,5 mmól) 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 10 ml víz keverékét 60 °C-ra melegítjük. A kapott oldatot fagyasztva szárítjuk: így 730 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd termékből 600 mg-ot 2 ml vízből és 4 ml absz. etanolból álló oldatból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal mossuk és szárítjuk. 310 mg terméket kapunk, o. p. 214-215° (bomlás); [alfa]”--4,3° (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva 0,8 mól vizet tartalmaz. 2. példa l-Etil-6 -fluor-1,4-dihidro~4-oxo-7~( l-piperazinil)~1,8-naftiridin-3-karbonsav-L-glutamát 220 mg (1,5 mmól) L-glutaminsav, 480 mg (1,5 mmól) 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav és 10 ml viz keverékét 60°-ra melegítjük. A kapott oldatot fagyasztva szárítjuk; így 690 mg szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagból 620 mg-ot 2 ml víz és 6 ml absz. etanolból álló oldatból átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal mossuk és szárítjuk. 484 mg terméket kapunk, o. p. 196-200° (bomlás); [alfa]”-0,9° (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta 1 mól vegyületre számítva 0,6 mól vizet tartalmaz. 3. példa l-Etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-( 1-piperazinil)- 3-kinolin-kar bonsav-L-aszparáginál 1,28 g (4 mmól) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 532 mg (4 mmól) L-aszparaginsav és 30 ml víz keverékét 40-50°-on kevertetjük 20 percen át, majd 2,5 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot szűréssel derítjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk; 1,77 g szilárd terméket kapunk. Az anyagot 6 ml víz és 20 ml absz. etanol elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,11 g terméket kapunk, o. p. 208° (bomlik); [alfa] -5,1 (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta 1 mól vegyületre számítva 0,8 mól vizet tartalmaz. 5 10 15 '20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
