188181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikrobiális hatású naftiridin és kinolin vegyületek sóinak előállítására
1 188 181 2 4. példa I-Etil-5-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo- 7- ( 1-piperazinil) - -3-kinolin-karbonsav-L-glutamát 1,28 g (4 mmól) l-etil-6-lluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 588 mg (4 mmól) L-glutaminsav és 50 ml víz keverékét gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot szűréssel derítjük és a szürletet liofilizáljuk; 1,81 g szilárd anyagot kapunk. A terméket 6 ml víz és 45 ml absz. etanol elegyéböl kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal mossuk, majd éterrel mossuk és sz.árítjuk. 1,39 g terméket kapunk, o. p. 184-185° (bomlik); [alfa];, +1,3 (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva 0,1 mól etanolt és 0,25 mól vizel tartalmaz. 5. példa I-Etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo~7-( l-piperazinilj-3-kinolin-karbonsav-D-galak túrónál 1,18 g (4 mmól) l-etil-6-fluor-I,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav, 817 mg (4 mmól) D-galakturonsav-hidrát és 30 ml víz keverékét 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot szűréssel derítjük és a szürletet fagyasztva szárítjuk; így 1,98 g szilárd terméket kapunk. Az anyagot 7,5 ml víz és 14 ml absz. etanol elegyéböl átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,36 g terméket kapunk, o. p. 142° (bomlik); [alfaj,1 +8,4 (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva 0,2 mól etanolt és 0,15 mól vizet tartalmaz. 6. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( I-piperazinil)-1,8-naft iridin-3-karbonsav-D-glükonát A. módszer 1,39 g (4 mmól) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvihidrát, 712 mg (4 mmól) D-glükonsav-delta-lakton és 30 ml víz keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziót rövid időre 55 60°-ra melegítjük és a melegítést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szürletet fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot 4 ml víz és 24 ml absz. etanol elegyéböl kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,08 g terméket kapunk, o. p. 165-167° (bomlik); [alfa]” +4,8 (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva 0,7 mól vizet tartalmaz. B. módszer 2,78 g (8 mmól) l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvihidrát, 1,21 ml (2,8 mmól) 2,34N kereskedelmi D-glükonsav oldat és 60 ml víz keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük. 12 óra elteltével hozzáadunk 2,7 ml (6,3 mmól) kereskedelmi vizes D-glükonsav oldatot és 5 percen belül sárga színű oldat képződik. Az oldatot szűréssel derítjük és a szürletet fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot kb. 10 ml víz és 40 ml absz. etanol elegyéböl kristályosítjuk. A kristályokat tartalmazó oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük, a kristályokat absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 3,97 g terméket kapunk, o. p. 164-165° (bomlik). [alfa];,1 +4.9° (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva kb. 1 mól vizet tartalmaz. 7. példa l-Etil-6 -ßuor 1 A-dihidro-4-oxo - 7- ( ]-piperazinil )-3-kinolin-karbonsav-D-glükonút A. módszer 2,7 g (8 mmól) 1 -etil-6-fiuor-1,4-dihidro-4-oxo-7- -(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-monohidrát, 1,43 g (8 mmól) D-glükonsav-delta-lakton és 60 ml víz keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 19,5 órán át. Az oldatot szűréssel derítjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A szilárd terméket kb. 10 ml víz és 50 ml absz. etanol elegyéböl kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 3,56 g terméket kapunk, o. p. 171-172° (bomlik); [alfa] +5,1 (c 2, H20). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva 0,1 mól vizet tartalmaz és kissé higroszkópos. B. módszer 0,98 g (2,9 mmól) l-etil-6-íluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-monohidrátot, 2,48 ml (2,9 mmól) 1,17N vizes D-glükonsav oldatot (amelyet egy kereskedelmi oldat hígításával kaptunk) és 20 ml vizet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A sárga oldatot szűréssel derítjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot kb. 4 ml víz és 17 ml absz. etanol elegyéböl kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, absz. etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,35 g kristályos terméket kapunk, o. p. 165-168° (bomlik); [alfa];,1 +5,7 (c 2, H,0). Az elemzés arra mutat, hogy a minta a vegyület 1 móljára számítva kb. 0,2 mól vizet tartalmaz. Megfigyeltük, hogy a kereskedelmi glükonsav oldattal előállított D-glükonátok (6B és 7B példa) bomláspontja alacsonyabb, mint a D-glükonsav-delta-lakton felhasználásával előállított megfelelő sóké. A kereskedelmi D-glükonsav oldattal előállított glükonátok egyben színezettebbek is (sötétebb oldatokat eredményeznek), mint a D-glükonsavdelta-lakton alkalmazásával előállított sók. Ezért a találmány szerinti eljárás kitüntetett változatának tekintjük a D-glükonsav-delta-lakton felhasználásával végzett glükonát képzést. <Y. példa Liofilizált injektálható készítmény 22,6 g B vegyületet - szeszkvihidrát alakjában - és 23,2 g D-glükonsav-delta-laktont hozzáadunk 250 ml injekció minőségű vízhez, az oldatot rövid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
