188181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikrobiális hatású naftiridin és kinolin vegyületek sóinak előállítására
1 188 181 2 A találmány tárgya C általános képletű naftiridin- és kinolinsók előállítása. A találmány megalkotásának hátterét a következőképpen vázolhatjuk. A gyógyszereket általában legelőnyösebben perorális úton vihetjük be emberbe. így rendszerint stabil perorális adagolási formákat - mint tablettákat, kapszulákat és orálisan bevihető folyadékokat - állítanak elő. Az ilyen típusú orális adagolási formákban a/ aktív komponens oldhatósága általában nem jelent problémát, mivel a felszívódást megkönnyíti az, hogy az anyag hosszú időn át tartózkodik a Lápcsatornában, és az általános emésztési folyamatok is a felszívódás irányába hatnak. A nagymértékben oldhatatlan anyagok természetesen csak lassan szívódnak fel orális bevitel esetén és a bevitt mennyiség egy része kiválasztódhat, aminek következtében esetleg nem biztosítható a teljes gyógyászati hatás. Ezért bizonyos módszerket kell alkalmazni az ilyen vegyületek oldhatóságának javítására annak érdekében, hogy hatékony orális adagolási forma álljon rendelkezésünkre. A szakember számára ismert egyik ilyen módszer a gyógyszerek oldható sóinak előállítására irányul. Az orális beviteli mód számos esetben nem alkalmazható vagy nem részesíthető előnyben. Míkrobiáüs fertőzések emberben való kezelése esetében például gyakran előnyben részesítjük a parenterális beviteli módot, vagy ténylegesen ennek alkalmazására lehet szükség. így annak érdekében, hogy gyorsan magas vérszintet érjünk el egy adott antimikrobiális szerből, gyakran intravénás beviteli módot választunk. Lassú intravénás infúziót ugyancsak alkalmazhatunk egy meghatározott vérszint hosszabb időn át való fenntartására. A gyermekgyógyászatban, a legyengült vagy öntudatát vesztett betegek kezdése esetén intramuszkuláris és intravénás injekciók is alkalmazhatók. Az aktív komponens jellemzői, amelyek egy stabil, parenterális adagolási forma, vagy egy olyan stabil adagolási forma előállításához szükségesek, amely röviddel a felhasználás előtt parenterális adagolási formává alakítható át, eltérnek az olyan orális adagolási formák esetében alkalmazott követelmények szerintiektől, amely ugyanezt az aktív komponenst tartalmazza. így parenterális készítmények esetében az aktív komponensnek legalább a következő tulajdonságokkal kell rendelkeznie, vagy átalakíthatónak kell lennie egy olyan származékká (például egy sóvá), amely rendelkezik legalább a következő tulajdonságokkal: a) nagy oldhatóság vízben olyan pH-n, amely kompatibilis a vérrel és az izomszövettel és amely nem károsítja a sejt-szerkezetet, előnyösen kb. pH 4-8 értéken; b) stabilitás oldatban, előnyösen szobahőmérsékleten és levegő jelenlétében, c) származékot képez egy olyan szerrel (azaz savval vagy bázissal), amely viszonylag nem toxikus és elfogadható a gyógyszer-felügyeleti hatóságok számára; d) a származék képzésére használt anyag aránylag nem drága; e) a származék könnyen képződik és stabil készítménnyé liofilizálható, és f) a származék kompatibilis a célszerű bevitelre szolgáló szokásos parenterális oldatokkal és eléggé oldható ezekben. A közelmúltban két új antimikrobiális anyagot írtak le. így az Antimicrobial Agents and Chemotherapy 17, 1980, 103-108 és 19, 1981. 188-189 helyén az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-/lpiperazinil/-3-kinolin-karbonsav (A) antimikrobiális tulajdonságait írják le. Az l-etil-6-fluor-l,4- díhidro-4-oxo-7-/l-pÍperazinil/-l,8-naftiridin-3- karbonsav (B) antimikrobiális jellemzőit a következő helyeken ismertetik: Current Chemotherapy and Infectious Diseases, Proceedings of the 11th International Congress of Chemotherapy and the 19th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Voll, Amer. Soc. for Microbiology, 1980, Washington D. C., p. 451. Az A vegyületet leírja a 4,146,719 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás is. A vegyület amfoter és vizben való oldhatósájga nem nagy. A szabadalmi leírás csak a hidroklorid előállítását ismerteti. Az alábbiakban tárgyalandó okok miatt ez a só, mint az A vegyület több más, különböző savakkal és bázisokkal előállított sója is, nem alkalmas az A vegyületet tartalmazó parenterális adagolási forma előállítására. Előnyös lenne ezért, ha az A vegyület olyan származékait lehetne képezni, amelyek rendelkeznek a fentiekben leírt tulajdonságokkal, annak érdekében, hogy egy használható parenterális adagolási formát biztosíthassunk. A B vegyület hidroklorid alakban való előállítását a 2,034,698 sz. brit szabadalmi bejelentés leírásának 1. példája ismerteti. Adagolási formákról itt nem történik említés. A B vegyületet leírja a 9425 sz. európai szabadalmi bejelentés is. A B vegyület amfoter, vízben való oldhatósága nem magas. A szabadalmi leírás egyebek között ismerteti, hogy a B vegyület sói előállíthatok „különböző szervetlen és szerves savakkal; a megfelelő savak közé tartozik a sósav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, laktobionsav és metánszulfonsav... Különösen kitüntetett só... a hidroklorid és a metánszulfonát.” A szabadalmi leírás megemlíti azt is, hogy só előállítására oxálsav alkalmazható. A következőkben részletezendő okok miatt ezek a sók, valamint több más só, amelyeket különböző savakkal és bázisokkal állítottunk elő, nem alkalmas olyan használható parenterális adagolási forma előállítására, amely a B vegyületet tartalmazza. A B vegyület alkalmazhatóságát tárgyalva a 9425 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása a következőket állapítja meg: „A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, például olyan gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek ezeket orális vagy helyi bevitelre alkalmas, gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sziíárd vagy folyékony segédanyagokkal keverékben tartalmazzák.” A szabadalmi leírás a továbbiakban megállapítja: A gyógyszerkészítmény por, granulátum, tabletta, kenőcs, kúp, krém, kapszula stb. alakú lehet.” Továbbá: a szabadalmi leírásban ismertetett minden in vivo kísérleti eljárás (azaz a B. - G. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
