188179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aril-3,4-diaza-biciklo alkén-(2)-on-(5)-ok előállítására

1

188 179

2

3. Akut toxicitás egér esetén.

Az akut toxicitás meghatározására az anyagokat

5-10 NMRI nőstény egér (súly 20-23 g) csoportok esetén intraperitoniálisan alkalmaztuk és a haláleset-gyakoriságot figyeltük meg.

A találmány tárgyát képező vegyületek csekély toxicitás értékük mellett erős trombocita aggregáció gátló (C, E, F és H vegyület) és magas vérnyomás csökkentő (F és H vegyület) hatásukkal tűnnek ki (1. Táblázat). Váratlan és különösen kiemelkedő az (I) ismert referencia anyaggal, a 6-(ppropoxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonnal (I) (22 07 517 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) és 6-(5-metil-3- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-nal (II) (28 45 220 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) összehasonlítva a kiemelkedő trombocita aggrçgâciô gátló hatás, amely az aggregációgátló és a magas vérnyomás csökkentő hatásos adagok közötti különbséggel (lásd 1. Táblázat) számszerűleg érzékelhető és a találmány tárgyát képező vegyületek farmakoterápiás alkalmazhatóságát előnyössé teszi.

1. Táblázat

Példa

Trombocita aggregáció gátlás ED 33% I)

Magas

vérnyomás

csökkentő

hatás

ED 20% 1)

Q 2)

Halálesetgyakoriság x/n 3)

F

0,18

12

1/5

C

1,3

10

7,7

3/5

E

0,87

10

11

0/5

H

0,33

4,0.

12

0/5

(I)

0,63

1,2

1,9

10/10

(H)

0,23

0,79

3,4

2/5

1. Patkány per os, mg/kg

2. ED 20%/ED 33%

3. Egér i. p. 1000 mg/kg

A találmány tárgya továbbá az olyan gyógyszerkészítmény előállítása is, amely az (I) általános képle tű vegyületet tartalmazza.

A találmány szerinti vegyületeket a szokott módon perorálisan vagy parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoniálisan) alkalmazzuk.

Az adagolás függ a betegek korától, állapotától és súlyától éppen úgy, mint az alkalmazás módjától. A napi hatásos adag rendszerint körülbelül 1-100 mg/kg testsúly perorális adagolás esetén és párénterális adagolás esetén körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly. Normális esetben 5-50 mg/kg napi adaggal perorálisan és 0,5-5 mg/kg adaggal parenterálisan kielégítő eredményeket érünk el.

Az új vegyületeket a szokásos galenikus alkalmazási formákban szilárd vagy folyadék állapotban alkalmazhatjuk, például mint tablettákat, filmtablettákat, kapszulákat, port, granulátumot, drazsékat vagy végbélkúpokat. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Miközben a hatóanyagokat a megszokott galenikus segédanyagokkal, így tabletta kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, tabletta oldódást elősegítő anyagokkal, elfolyásodást szabályozó szerekkel, lágyítókkal, nedve- 5 sítőszerekkel, díszpergálószerekkel, emulgátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel, antioxidánsokkal és/vagy vivőgázokkal dolgozzuk össze (lásd: El. Sucker/Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag, Stuttgart /1978/). Az így kapott gyógysze- 1^rek a hatóanyagot rendes esetben 1-99 súlyszázalékban tartalmazzák.

^ A kiindulási vegyületek előállítása

a) 120 g (0,9 mol) vízmentes aiumínium-kloridhoz keverés mellett néhány perc alatt cseppenként 20 ml (0,26 mól) dimetilformamidot adunk, miközben erősen exoterm reakció megy végbe. Ehhez 140 °C- 20 on részletekben 11,8 g (0,089 mol) indolinon-2 és

11,3 g (0,09 mol) ciklobutándikarbonsavanhidrid keverékét adjuk hozzá és ezt követően még 10 percig 140 °C-on keverjük. Az olvadékot 0,5 kg jégre öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszívatjuk 2- és a vizes fázist ecetsavval többször extraháljuk.

21,7 g (93,6%) cisz-2-(indolin-2-on-5-oil)-ciklobután-karbonsavat nyerünk.

Olvadáspont: 211-212 °C.

Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: 30 b) cisz-2-(l-Metil-indolin-2-on-5-oil)-ciklobutánkarbonsav, Op.: 210-212 °C. Kitermelés 84%.

c) cisz-2-(IndoIin-2-on-5-oil)-cik!opropánkarbonsav Op.: 187-190 °C. Kitermelés 81%;

d) cisz-2-( 1 -Metilindolin-2-on-5-oil)-ciklopro- 35 pánkarbonsav. Op.: 237-240 °C. Kitermelés 81,5%.

e) cisz-2-(l ,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-oil)-ciklobutánkarbonsav. Op.: 155-158 °C. Kitermelés 75%.

f) cisz-2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-oil)- 40 -ciklopropánkarbonsav. Op.: 190-194 °C. Kitermelés 57%.

g) cisz-2-(2,3,4,5-T etrahidro-benzo[b]azepin-2- -( 1 H)-on-7-oil)-cikíopropánkarbonsav világossárga olajként. Kitermelés 70%.

45 Elemi összetétel C15H15N04 (273) képlet alapján: Számított: C 65,9; H 5,5; N 5,1%,

Mért: C 65,6; H 5,4; N '4,9%.

50 1. példa

A) 5,22 g (0,02 mol) cisz-2-(indolin-2-on-5-oil)ciklobután-karbonsavat 1,1 g (0,022 mol) hidrazinhidráttal és 50 ml etanollal 11 óra alatt visszafolyó-55 hűtő alatt forralunk. Szobahőmérsékleten történő leszívatás és dimetilformamid-víz elegyből történő átkristályosítás után 4,7 g (92%) 2-(indolin-2-on-5- -il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)-t nyerünk.

60 Olvadáspont: 309-312 °C.

Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:

B) 2-(l-Metilindolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5). Op.: 256-259 °C. Kiter-65 mêlés 85%.

4