188179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aril-3,4-diaza-biciklo alkén-(2)-on-(5)-ok előállítására
1 I SX 179 2 A találmány tárgya eljárás új 2-aril-3,4-diazabiciklo[4.1 .0]heptén-(2)-on-(5)-, 2-aril-3,4-dia/abicik!o-[4.2.0]oktén-(2)-on-(5)- és 2-aril-3,4-diazabiciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 854 475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban a 2-(acilamino)-fenil-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]heptén-(2)-on(5)-vegyületeket tromboembóliás megbetegedések kezelésére, magas vérnyomás esetén ajánlják. A 4-helyzetben hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált 2-aril-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]oktén-(2)-on-(5)vegyületeket a 3 931 176 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írják le. Ezek a vegyületek központi idegrendszeri nyugtatóhatással rendelkeznek. Továbbá ismert a nem szubsztituált 2-fenil-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]oklén-(2)-on-(5), (Chem. Bér. 99 1229,/!966/), de ennek a vegyületnek a farmakológiai hatásairól semmit nem közölnek. A 6-(acilamino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat már többször leírták, például 1 670 158 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban a 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan 6-(acilamino)-fenil-4,5-díhidro-3(2H)-piridazinont, mint vérnyomáscsökkentő és gyulladásgátló hatású vegyületet ismertetik. A 6-fenii-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont, amely a 4-helyzetben alkiicsoporttal és a fenil-csoport para-helyzetében —NHR3 általános képletü csoporttal - amelyben R3 például acílcsoportot vagy etoxikarbonilcsoportot jelent - szubsztituált, a 2 304 977 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban mint érrendszerre ható és gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületet említenek meg. A 2 150 436 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban és a 3 824 271, valamint a 3 888 901 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban az 5- helyzetben alkilcsoporttal helyettesített 6-(alkanoilamino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok vérnyomáscsökkentő hatását írják le. Továbbá a 2 727 481 és a 2 854 191 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokból olyan 6-(p-alkanoilamino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)piridazinonok ismertek, amelyekben az alkanoilcsoport egy vagy több halogénatommal helyettesített, s mint gyógyszerek trombocita-aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek. A 2 123 246 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban vérnyomáscsökkentő, koszorúértágító és gyulladásgátló hatású 6-(p-a!kanoilamino)-fenil-4,5-dihidro- 3(2H)-pirídazinonokat Írtak le, amelyek az alkanoilcsoportban helyettesített aminocsoporttal rendelkeznek. A 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok- amelyek a fenilcsoporton para-helyzetben egy — NHCONR'R2 általános képletü csoporttal helyettesítettek - amelyekben R1 és R2 azonosak vagy különbözők és például hidrogénatomot, alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelentenek - a 2 157 453 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban, mint érrendszerre ható és gyulladásgátló hatással rendelkező tulajdonságú vegyületként szerepelnek. Továbbá az 53.124—279 számú nyilvánosságrahozott japán szabadalmi bejelentésben antiallergiás, membránstabilizáló és trombocita aggregációgátló hatású 6-p-(alkoxi-karbonil-aminoalkil)fenii-4,5-díhidro-3(2H)-piridazinonokat írtak le. Végül a 2 845 220 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert, hogy az 5-(4,5-dihídro-3(2H)-píridazinon-6-il)indoIin-2-on és a 6-(4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-6-íl)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on a trombocita aggregációt és a vérnyomást csökkentik. Azt találtuk, hogy az I általános képletü diazabiciklo[4.n.0]alkenonok - a képletben m és n azonosak vagy különbözők és értékük 1, 2 vagy 3, R és R1 azonos vagy különböző és hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat jelentenek -értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti 1 általános képletü vegyületeket egy II általános képletü cikloalkán-karbonsav- amelyben m, n, R1, a fent megadott jelentésűek - és egy NH2NHR általános képletü hidrazin - amelyben R a fent megadott jelentésű - reakciójával állítjuk elő. A II általános képletü vegyületek az NH,NHR általános képletü hídrazinnal - amelyben R a fenti jelentésű - történő gyürűzárása az I általános képletü diaza-biciklo[4.n.0]alkenonná előnyösen inert oldószerben, különösen alacsony szénatomszámú alkoholban - így metanolban, etanolban vagy propanolban -, ciklikus alifás éterben- így tetrahidrofuránban vagy dioxánbank - vagy dialkil formamidban - mint dimetilformamidban - 40° és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60°-I20 °C-on valósítható meg. Rendszerint egy mól II általános képletü vegyületre 1-1,2 mól hidrazint alkalmazunk. Ali általános képletü kiindulási vegyületeket a Ili általános képletü vegyületnek - amelyben R1 és m a fenti jelentésűek - 1,2-ciklopropán-, 1,2-ciklobután- vagy 1,2-ciklopentán-dikarbonsavanhidriddel alumíníum-klorid jelenlétében végbemenő Friedel-Crafts-típusú acilezésével nyerjük. Ezt az acilezést oldószerben, például széndiszulfidban, 25°-150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez a reakció megvalósítható dimetilformamid/aluminium-klorid ömledékben is 50° 200 °C hőmérsékleten, előnyösen I00°-160 °C-on. Célszerű 1 mól 1,2- ciklopropán-, 1,2-ciklobután- vagy 1,2-ciklopentán-dikarbonsavanhidridet, illetve 1 mól 111 általános képletü vegyületet, körülbelül 10 mól alumínium-kloridot és körülbelül 2,5 mól dimetilformamidot alkalmazni. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-(Indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l-Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l-Etil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]--nonén-(2)-on-(5) 2-(Indolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo--[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
