188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 151. példa 7-metoxi-l-metil-2-[ ( 4-hidroxi-benzoil)-amino-metil]-5 -(3-tienil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 5,2 g 7-metoxi-l-metil-2-[(4-acetoxi-benzoil)amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint 5 ml 40%-os nátrium-hidroxi-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyében 15 percen át szobahőmérsékleten elszappanosítunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet (bázis) 25 ml izopropanolban felvesszük és telített éteres sósav hozzáadásával a hidrokloriddá alakítjuk. A sót szüljük és szárítjuk. 4,3 g 7-metoxi-1 -metil-2-[(4-hidroxi-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin • 1,1 HC1 ■ 0,1 H20-t kapunk. Op.: 193-197 °C. 152. példa 7-klór-l-metil-2-[ ( 4-amino-benzoiI)-amino-metil] -5-( 3-tienil)-1H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 6,3 g 7-klór-l-metil-2-[(4-acetamido-benzoil)amino-metil]-5-(3-tienil]-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzbdiazepin • 1,05 HC1 ■ 0,25 H20-t 5 ml nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyében 1 órán át 65 °C-on elszappanosítunk. A reakcióelegyet lehűtjük, metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. Az olajos maradék alakjában nyert cím szerinti vegyületet (bázis) 30 ml etanolban felvesszük és telített éteres sósavval hidrpkloriddá alakítjuk. A képződő sót szűrjük és szárítjuk. 5,5 g 7-klór-l-metil-2-[(4- amino-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepin • 1,85 HC1 • 0,5 HzO-t kapunk. Op.: 112-116 °C. 153. példa 7-fluor- l-metil-2-[ ( 4-ciano-benzoil) -amino-metil]-5-( 3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 9,3 g 7-fluor-l-metil-2-[(4-ciano-benzoil)-aminometiI]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot jéghűtés közben 50 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyéhez adunk. A cím szerinti vegyület (bázis) azonnal felszabadul. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk és a szerves extraktumot bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml dietil-éterből kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 173 °C. 154. példa l-metil-2-f ( 4-ciano-benzoil)-amino-metilJ-5-(3- -tienil)-! H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin rezolválása 100 100 g racém l-metil-2-[(4-ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint (a 7. példa szerint állítjuk elő) 500 ml etanolban oldunk és sóképzés céljából két egyenértéknyi (-)-0,0'-díbenzoil-L-borkősav-monohidrát kevés etanollal képzett oldatával elegyítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten a kristályosodás megindulásáig állni hagyjuk, majd a kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. A kristályokat állandó forgatóképesség eléréséig etanolból átkristályosítjuk. Az összegyűjtött anyalúgokból a bázist felszabadítjuk és etanolban ismét oldjuk. Az oldatot sóképzés céljából két egyenértéknyi ( + )-0,0'-dibenzoil-D-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot a kristályosodás megindulásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk és állandó forgatóképesség eléréséig'etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott két kristályos sóból a megfelelő bázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat a vizes-lúgos oldattól elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szabad bázisokat amorf maradék alakjában nyerjük. 3,9 g (-)-l-metil-2-[(4- ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-lH-2,3- dihidro-l,4-benzodiazepint és 4,1 g ( + )-l-metil-2- [(4-ciano-benzoil)-amino-metil]-5-(3-tienil)-lH-2,3-dihidro-I,4-benzodiazepint kapunk. A szabad bázisok fizikai állandói az alábbiak: (-)-Bázis. Optikai tisztaság 97% (az optikai tisztaságot NMR-spektroszkópiával, trisz-[3-(heptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kamforato]-európium-III-al, mint királis eltoló reagenssel határozzuk meg). [a]'g9 = -72,6° (c = '0,29%, etanol). Op.: 86-92 °C (amorf). ( + )-Bázis. Optikai tisztaság: 97%. Hl = +71,5° (c = 0,29%, etanol). Op.: 72-76 *C (amorf). 155. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg l-metil-2-[(furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2'-furil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- -benzodiazepin-hidroklorid 25 Kukoricakeményítő 60 Tejcukor 130 Zselatin (10%-os oldat) 6 A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattál megnedvesítjük. A kapott pasztaszerű anyagot aprítjuk, a kapott granulátumot tálcán 45 °C-on szárítjuk. A megszárított granulákat megőröljük, majd keverőberendezésben az alábbi komponenseket keverjük hozzá: Talkum 5 mg Magnézium-sztearát 5 mg Kukoricakeményitő 9 mg A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
