188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
1 188 177 2 keverés közben, majd 104 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk hozzá -5 °C-on keverés közben, és a keverést további 30 percen át folytatjuk. 2. 101 g L-prolint 1,2 1 vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 112 ml trimetil-szilil-kloridot adunk cseppenként — 15 °C-on keverés.közben, majd 122 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá — 5 °C-on keverés közben, és az elegyet további 30 percen át keverjük. A kapott elegyhez hozzáadjuk az (1) szerint előállított oldatot és az elegyet hűtés közben 15 percen át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után 1 liter hideg desztillált vizet adunk a reakcióelegyhez hűtés közben, majd 90 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűríethez 326 ml diciklohexil-amint és 800 ml ace.onitrilt adunk és az elegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután 4 x 800 ml acetonitrilt adunk az elegyhez 10 perces időközökben, majd a kapott elegyet egy éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőn szárítjuk. A kapott nyersterméket 3 1 diklór-metánban oldjuk melegítés közben, majd szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd újabb 4 x 750 ml acetonitrilt adunk hozzá 10 perces időközökben, és a kapott elegyet egy éjszakán át 5 °C- on állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük és levegőn szárítjuk. 404 g színtelen cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 190-191 °C, [a]D = —24,5 (C = 1,0, MeOH) 19. példa N-[3-( N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio ) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin kalciumsójának előállítása 404 g 18. példa szerint előállított diciklohexil-amin-sót 2 1 etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 2,5 1 0,5 n kálium-hidrogén-szulfátot adunk, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, desztillált vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1,2 1 acetonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 1 desztillált vizet és 36,6 g kalcium-karbonátot adunk és az elegyet 40 °C-on 1 órán át erőteljesen keverjük. Lehűtés után az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirupot 1 liter acetonban szuszpendáljuk és az elegyet 5 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, levegőn, majd vákuumban szárítjuk. 212 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por alakjában. [a]D = -47,2° (C = 1,0, MeOH). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű prolin-származékok - a képletben R jelentése az aminosav a-amino-csoportjához kapcsolódó ciklopropil-karbonil-, ciklohexil-karbonil- vagy adamantil-karbonil-csoport és A jelentése glicin-, szarkozin-, D-alanin-, D-fenilalanin-, D-rrietionin-, D-triptofán-, D-fenilglicin-, D-leucin- vagy D-glutamin-maradék, amelyben az a-karbonil-csoport tiol-észter kötést alkot a kénatommal -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy egy adott esetben védett, A jelentésére megadott a-D-aminosav-maradék és R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy annak valamely reakcíóképes származékát előnyösen reakcióképes amidját, észterét, savhalcgenidjét vagy vegyes savanhidridjét egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, előnyösen terc-butil- vagy trimetil-szilil-csoport - vagy annak valamely reakcióképes származékával, előnyösen N-trimetil-szilil-származékával reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben — 50-20 °C-on, a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy egy adott esetben védett, A jelentésére megadott a-D-aminosav-maradék és R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy annak reakcióképes származékát, előnyösen vegyes savanhidridjét, savhalogenidjét, reakcióképes amidját vagy észterét egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, előnyösen terc-butil- vagy trimetil-szilil-csoport - reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben — 50-20 °C-on, a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, majd a bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként aktivált amidot, savhalogenidet, aktivált észtert vagy vegyes savanhidridet használ ank. 3. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak valamely reakcióképes származékával egy karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként olyan vegyületet használunk, amely egy szililcsoportot tartalmaz az iminocsoporthoz kapcsolva. 5. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, hexametil-foszfo-triairidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt használunk. 6. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként aktivált amidot, savhalogenidet, aktivált észtert vagy vegyes savanhidridet használunk. 7. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
