188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
1 188 177 2 gyet további 30 percen át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőnszárítjuk. A kapott nyers kristályokat 300 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenziót visszafolyatós hűtő alatt 30 percen át forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük és a kristályokat leszívatjuk, majd levegőn szárítjuk. 12,2 g diciklohexilamin-sót kapunk, [a]D = —24,5° (C = 1,0 Me- OH). 5. példa N-[3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-aIanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása 5,98 g N-ciklohexil-karbonil-D-alanint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 5,84 g karbonil-diimidazolt adunk —18 °C-on, keverés mellett, miközben az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 6,29 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint adunk hozzá, a keverést - 18 °C- on 30 percen át folytatjuk, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az elegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 120 ml acetonitrilt, majd 6 ml diciklohexil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 14,35 g nyers diciklohexil-amin-sót kapunk. A nyers sót 300 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenziót viszszafolyatós hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszívatjuk és levegőn szárítjuk. 12,20 g fehér diciklohexil-amin-sót kapunk, amelyet 90 ml etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 60 ml 0,5 n vizes kálium-hidrogén-szulfátot adunk, majd az elegyet kirázzuk. A szerves fázist desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,64 g gumiszerű cím szerinti terméket kapunk, amelyet NMR és vékonyréteg kromatográfiás módszerrel azonosítunk. 6. példa N-f 3- ( N-Ciklohexil-karbonil-glicil-tio ) -2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása 1,02 g N-ciklohexil-karbonil-glicint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,07 g karbonil-diimidazolt tartalmazó 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk —20 °C-on keverés közben, az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint adunk hozzá 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az elegyet — 20 °C-on 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán keresztül folytatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet vákuumban bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen (oszlop: 2x35 cm), eluensként metanol-kloroform 1 : 100-3 : 100 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. 1,16 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel. 7. példa N-[ 3-(N-Ciklopropil-karbonil-D-alanil-‘tio)-2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása 635 mg N-ciklopropil-karbonil-D-alanint 14 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,48 ml etil-klór-formiátot adunk - 1*5 °C-on keverés közben, az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-propanoil)-L-prolint adunk hozzá 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet -15 °C-on 15 percen keresztül, majd 5 °C-on egy éjszakán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 30-35 °C-on vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket. A maradékhoz 10 ml vizet adunk és az elegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (oszlop: 2 x 35 cm), eluensként metanol-kloroform 1 : 100-3 : 100 arányú elegyet használva. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. 395 mg gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel. 8. példa N-[3-( N-Ciklohexil-karbonil-N-melil-glicil-tio ) - -2-D-tnetil-propanoil]-L-prolin előállítása A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,09 g N-ciklohexil-karbonil-N-metil-glicint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,76 g gumiszerű terméket kapunk, mely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel. 9. példa N-f3-(N Ciklopropil-karbonU-glicil-tio)-2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 0,96 g N-ciklopropán-karbonil-glicint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g N-(3- -merkapto-2 -D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,4 g gumiszerű anyagot kapunk, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
