188167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fekélyellenes gyógyszerkombináció előállítására
1 188 167 2 A találmány tárgya új fekélyellenes gyógyszerkészítmények előállítása. Közelebbről megjelölve a találmány új gastro-intestinális fekélyellenes gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A fekélyellenes vegyületek kutatásában és terápiás alkalmazásában új fejezetet nyitott, amikor leírták a H2-receptor létezését a gyomorban [Nature 236, 385 (1962)]. Néhány év múlva megjelent a cimetidin [kémiai nevén: N"-ciano-N'-metil-N-[2-{/ /5-metil-l-H-imidazol-4-il)metil/-tio}-etil]-guanidin], mely jelentős terápiái és piaci sikert ért el. A közelmúltban a kutatók számos új H2-receptor antagonistát állítottak elő és vontak be klinikai vizsgálatokba. A cimetidinnel kapcsolatban igen széleskörű vizsgálatok folynak. Ennek során például P. Del Soldato és munkatársai beszámoltak arról, hogy az indometacinnal kiváltott patkány vékonybél-fekélyeket a cimetidin-kezelés nem tudta gyógyítani [Br. J. Pharmac. 67, 33 (1979)]. Az állatkísérletes eredményeket a legutóbbi időben humán klinikai adatokkal is alátámasztották [W. S. Mitchell és munkatársa Brit. Med. J. 284, 731 (1982)]. A szerzők beszámoltak arról, hogy cimetidin és indometacin együttes szedése mellett a fekélyek perforációja következett be több beteg esetében. Ismeretes, hogy az új civilizációs betegség, a gastro-intestinális fekély egyre több embert kínoz. A növekvő betegszámban igen számottevő az olyan eset, amikor a beteg egyúttal gyulladásos vagy degeneratív eredetű mozgásszervi bajokban is szenved. A kezelőorvos ilyenkor gyakorlatilag megoldhatatlan feladat előtt áll, mert jelenleg nincsen olyan ismert gyógyszerkombináció, mely az adott kórképben hatásos és egyben a kedvezőtlen mellékhatások nem jelentkeznek. Jelenleg ugyanis kombinatív terápiával kell a beteget kezelni egy fekélygátlóval és egy nem-szteroid gyulladásgátlóval. Az egyidejű kettős kezelésnél komoly veszély áll fenn, hogy a fekély perforációját az alkalmazott gyulladásgátló siettetheti. Találmányunk célja olyan gyógyszerkombinációra vonatkozó eljárás kidolgozása, melynek révén a fenti káros hatás kiküszöbölhető. További célunk, hogy a cimetidin alaphatását kedvezően megnöveljük, potencírozzuk. Ismeretes, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók közös, nem kívánt mellékhatása a fekélykeltő hatás. Számos irodalmi adat szerint a nem-szteroid gyulladásgátlók fekélyt okozhatnak. Ezen kellemetlen mellékhatásának csökkentésére több módszert használnak. így saját kutatásunkból ismert (170 329 sz. magyar szabadalmi leírás), hogy bizonyos szalicilátok csökkentik a kedvezőtlen hatást, de a fekélyellenes hatóanyagokkal való kombinációs lehetőség ezideig nem merült fel, sőt, a legtöbb monográfia azt hangsúlyozza, hogy bizonyos szalicilátok nem kívánatos módon változtatják meg a gyomor- és bélrendszer viszonyait, (lásd például: Aspirin and Related Drugs: Their Actions and Uses, kiadó: K. D. Rainsford, K. Bruno, M. W. Whitehouse, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart 1977). Bár a nátrium-szalicilát gastro-intestinalis cytoprotektív hatása nincs összefüggésben a savszekrécióval (Adv. Physiol. Sei., Vol. 29. Gastrointestinal Defence Mechanisms. Pergamon Press- Akadémiai Kiadó, Budapest, Hungary, 1981.). Találmányunk tehát azon a meglepő felismerésen alapszik, hogy ismert fekélyellenes cimetidin nátrium-szaliciláttal való kombinációja figyelemreméltó, nem várt szinergetikus hatást mutat a savszekréció-gátlásban. Ezt a szinergizmust a kísérleti részben táblázatosán bizonyítjuk. A találmány tehát eljárás új fekélyellenes gyógyszerkészítmény előállítására, mely abban áll, hogy 1 súlyrész cimetidint vagy annak sóját, 0,1-10 súlyrész szalicilsavval vagy alkálifém-sójával és gyógyászati készítmények előállításánál általánosan használt vivő és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze. A találmány szerint eljárhatunk úgy is, hogy a gyógyszerkészítmény előállítására súlyrész cimetidint, 0,5 súlyrész nátrium-szalicilátot és ismert vivő és/vagy egyéb segédanyagokat használunk fel. Vizsgálati módszerek 1. Indometacinnal kiváltott vékonybél fekélyek vizsgálata. Indometacinnal kiváltott bélfekély modell Nem éhezett 120-150 g-os nőstény Hannover- Wistar patkányoknak orálisan 15 mg/kg indometacint adtunk Tween-30-as szuszpenzióban, fatális bélfekély keltés céljából. A vizsgálandó anyagot szintén orálisan adtuk az indometacin kezelés után közvetlenül. A bélfekélyek vizuális értékelése számos hibaforrást hordoz, ezért a bélfekélyek kvantitatív értékelésére az ún. felfújásos módszeit [J. Pharm. Pharmac. 27, 867 (1975)] alkalmaztuk. Az értékelés a következőképpen történt: az állatokat étemarkózissal megöltük, a vékonybelet óvatosan kivettük, az egyik végét elkötöttük, a másikat pedig egy polietilén kanülön keresztül egy felfújó és nyomást regisztráló készülékhez csatlakoztattuk. (Ugo Basile, W + W electronic BP Recorder 8005). A belet 37 ”C-os fiziológiás sóba helyeztük és a nyomást fokozatosan emeltük. A bélfal szakítószilárdságának azt a nyomásértékét (mbarban) vettük, melynél a bélfal szétszakad ill. buborékok jelennek meg a fiziológiás sóban. Az indometacinnal kiváltott bélfekélyesedés előrehaladásával a bélfal szakítószilárdsága, másképpen a bélfal rezisztencia (bfr) fokozatosan csökken. Kísérleteinkhez az állatokat az indometacin kezelés után 48, illetve 72 óra múlva öltük meg. 2. Alkohollal kiváltott gyomornekrózis teszt A gyomor-bél cytoprotekció fogalmát Robert és munkatársai [Gastroenterology 77, 433 (1979)] vezették be az alkohol nekrózis teszt kidolgozása kapcsán. Hannover-Wistar 120-150 g-os nőstény patkányokat 24 órán át éheztettük, az állatok vizet kaptak. A gyomornekrózis kiváltására 0,5 ml (100 g testsúlyra) absz. alkoholt adtunk az állatoknak gyomorszondán keresztül. A vizsgálandó anyagot 30 perccel előbb adtuk (orálisan) mint az alkoholt. Az állatokat 2 óra múlva az alkohol beadása után megöltük. A gyomrot kivettük, a nagy görbület mentén felvágtuk, enyhe mosás után kifeszítettük, majd a hosszanti nekrótikus sávok hosszát lemértük és az egy gyomorra eső átlagos lézió hosszát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
