188162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenil-imidazol-származékok előállítására
1 188 162 2 pori, akkor Q: jelentése oxigénatom vagy = NH és ()' jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, ahol Q' jelentése aminocsoport, akkor Q2 jelentése =NH es Q‘ jelentése etoxicsoport; majd kívánt esetben a kapott (I) általános képiéin vegyületet savaddíciós sóvá vagy szolváttá alakítják. A találmány tárgya eljárás antitrombotikus hatású (1) általános képletű trifenil-imidazol-szárma/ékok, e vegyületek savaddíciós sóinak és szolvátjainak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R és R' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesitett fenilcsoportot, a fenilgyürűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(14 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek, vagy pedig R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoporl. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű «,P-difenil-etilén-származékot - a képletben Q jelentése karbonilcsoport vagy —CH(Q') általános képletű csoport, a képletben Q* 1 jelentése aminocsoport vagy leszakadó csoport, célszerűen halogén, hidroxi- vagy toluolszulfonát-csoport - valamely (XVII) általános képletű 2-(2-amino-etoxi)-fenilszármazékkal reagáltatunk - e képletben R és R' jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, Q2 jelentése oxigénatom vagy =NH csoport és Q1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy etoxicsoport - szükséges esetben ammóniumvegyület jelenlétében, azzal a megkötéssel, hogyha (i) Q jelentése karbonilcsoport, akkor Q2 jelentése oxigénatom és Q3 hidrogénatom, (ii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, amelyben Q1 jelentése egy fentiekben definiált leszakadó csoport, akkor Q2 jelentése oxigénatom vagy=NH és Q3 jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, ahol Q1 jelentése aminocsoport, akkor Q2 jelentése NH és Q3 jelentése etoxicsoport; majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk. Némely trífenil-imidazolil-származék gyulladásgátló hatást mutat (lásd például a 3 772 441 és a 3 707 475 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 0 005 219 számú európai szabadalmi leírásokat). Hipolipémiás hatású vegyületeket ismertet a 3 708 598 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezek aggregációját gátolják, továbbá egyéb kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek. A vérlemezkék, a vér legkisebb alakos elemei, fontos szerepet játszanak a hemosztázisban, azáltal, hogy megállítják a vérnek a kiáramlását a véredények falában keletkezett sérüléseken keresztül. Ezek a vérlemezkék ugyanis felgyülemlenek a sérülés helyén és ott egy átmeneti dugót vagy tömítést képeznek, amely lezárja a sérült véredényt A vérlemezkék ilyen összecsomósodása biokémiai reakciók láncolatát indítja el, amely azután azt eredményezi, hogy a sérült véredényt rostos fehérje, fibrin zárja el. Ügy látszik, hogy a vérlemezkék aggregációját az indítja el, hogy ezek a vérlemezkék bizonyos felületekkel, mint például a véredények alap-membránjával vagy kollagén-fibrillumokkal kerülnek érintkezésbe. Amint az aggregáció egyszer már megindult, a vérlemezkék egymáshoz tapadnak. Világos, hogy a vérlemezkék aggregálódási képessége és vét rög-képzése fontos tényező a szervezetnek a sérülések következtében fellépő túlságos vérveszteséggel szembeni védelme szempontjából. Egyes egyénekben azonban a vérlemezkék maguktól is elkezdenek a véredények belső falához tapadni bizonyos kóros folyamatok eredményeképpen. Amint így nagyobb számú vérlemezke gyülemlik össze, vérrög képződhet, amely korlátozza a vérnek a véredényen keresztüli áramlását. Ez arra az eredményre vezethet, hogy valamely életfontosságú szervnek, például a szívnek a vérellátása megakad, ami súlyos következményekkel, például a szív esetében szívrohammal járhat. Előfordul az is, hogy az így képződött vérrög leválik képződési helyéről és embolusként vándorol a vérkeringési rendszerben. Ilyen esetekben fennáll az a veszély, hogy az embolus fennakad életfontosságú szerveket, például az agyat vagy a tüdőt vérrel ellátó véredényekben és oly mértékben gátolja a véráramlást, hogy az illető szervek működése súlyos károsodást szenved. Ez halálos következményű lehet, vagy legalábbis súlyos kóros állapotokat idézhet elő. A vérlemezkék ilyen jelentőségére és szerepére vonatkozó további adatok például S B. Kahn, American Family Physician, 21 (5), 166 (1980) és M. B. Zucker, Scientific American, 242, 86 (1980); 204, 58 (1961) közleményeiben találhatók. A fent előadottakból nyilvánvaló, hogy bizonyos körülmények között kívánatos a vérlemezkék aggregációjának in vivo csökkentése vagy meggátlása, hogy ezáltal elkerüljük a véredényrendszer fentebb említett kóros zavarait. A találmány tárgyát olyan új vegyületek előállítása képezi, amelyek előnyös gátló hatással vannak a vérlemezkék aggregációjára. Ezek a vegyületek emellett értékes gyulladásgátló, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, amint az az alábbiakból részletesen ki fog tűnni. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatása a bázistól függ; gyógyászati célokra különféle gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóik állíthatók elő. Az ilyen savaddíciós sók példáiként a mono- és dihidrogénklorid, mono- és dihidrogénszulfát, mono- és idiizetionát, maleát, mono- és dimezilát, difoszfát és ditartarát említhetők. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek azok, amelyek képletében R és R' egymástól füg5 10 15 20 A 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
