188152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású N-ftalidil- 5-fluor-uracilszármazékok előállítására
1 188 152 2 A maradékot két ízben mossuk 25 ml. n-hexánnal, így nyers N'-acetil-N3-ftalidil-5-fluor-uracilhoz jutunk. E termékhez 50 ml 0,05N sósavat és 50 ml etanolt adunk, és ezt a keveréket 15 percen át viszszafolyatós hűtővel forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz vizet adunk, és a kivált, színtelen, kristályos terméket kiszűrjük. Vízzel való mosás és szárítás után e terméket 15 ml kloroformmal 3 percen át visszafolyatós hűtővel forraljuk, és forrón szűrjük. így 2,65 g (50% hozam) színtelen, címbeli vegyülethez jutunk. Metanolból való átkristályosítás után színtelen, tűs kristályok formájában kkapjuk a terméket, op.: 234-237 °C. IR színkép (cm"', KBr): 1780, 1725 és 1675 (C=0 és C=C) NMR színkép: 8 (CDCl3 + d6-DMSO) 7,38-8,05 (m, 6H, Ar—H és Ar—CH) (ii) 0,65 g 5-fluor-uracil, 1,17 g 3-bróm-ftalid, 1,00 g kálium-karbonát és 40 ml DMF keverékét 100-110 °C hőmérsékleten keverés közben 1,1 órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljtik. A maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etii-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 0,29 g (22% hozam) színtelen, tükristályos termékhez jutunk, op.: 234-237 °C. E termék a fentebb (i) szerint kapott VIII jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyréteg-kromatografálás tanúsága szerint. 3. Példa N'-Acetil-N3-ftalidil-5-fluor-uracil (IX jelű anyag) előállítása (i) 1,31 g N3-ftalidil-5-fluor-uracil, 5 ml ecetsavanhidrid és 0,25 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd utána 100 ml jeges vízbe öntjük, és 3 percen át erélyesen keverjük. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etil-acetátból átkristályoskjuk. így a címbeli vegyüíetet színtelen, szemcsés termék formájában kapjuk, hozam 1,10 g (72%), op.: 187-190 °C. IR színkép (cm-1, KBr): 1775, 1750, 1725 és 1690 (C=0 és C=C) NMR színkép: 8(CDCl3 + d6-DMSO): 2,65 (3H, s,—COCHj) 7,45-8,18 (5H, m, Ar— H és Ar—CH) 8,41 (1H, d, J = 7Hz, 6—H) (ii) A 2. Példa (i) szerinti ftalidilező reakciójában kapott terméket etil-acetátból átkristályositva színtelen, kristályos anyaghoz jutunk, op.: 187-190 °C. E termék a fentebb (i) szerint kapott IX jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyréteg-kromatografálás tanúsága szerint. 4. Példa N'-Ftalidil-N3-(2-metil-benzoil)-5-fluor-uracil (X jelű anyag) előállítása (i) 1,22 g N3-(2-metil-benzoil)-5-fluor-uracil, 1,17 g 3-brómftalid, 1,00 g kálium-karbonát és 10 ml DMF keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml étert adva a címbeli terméket halványbarna kristályos formájában kapjuk, hozam 1,34 g (75%). E terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen, poralakú anyaghoz jutunk, op.: 199- 202 °C. IR színkép (cm“1, KBr): 1780, 1745, 1710, 1680 és 1660 (C=0 és C=C) NMR színkép: 8 (CDC13) 2,72 (3H, s, CH3) 6,70 (1H, d, J = 6Hz, 6—H) 7,17-9,33 (9H, m, Ar—H és Ar—CH) (ii) 0,26 g N’-ftalidil-5-fluor-uracilt 20 ml dioxánban oldunk, és 0-5 °C hőmérsékletre hütve keverés közben az oldathoz adunk 0,19 g 2-metil-benzoikloridot, majd az elegyhez 0,11 g trietil-amint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánnal átmossuk, és utána etilacetátból átkristályosítjuk, így a címbeli terméket 0,17 g (45%) hozammal kapjuk, színtelen, amorf por formájában, op.: 199-202 °C. E termék a fentebb (i) szerinti kapott X jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyréteg-kromatografálás tanúsága szerint. 5. Példa N3-Fta)idil-N'-(2-tetrahidro-furanil)-5-fluoruracil (XI jelű anyag) előállítása (i) 1,00 g N'-(2-tetrahidro-furanil)-5-fluor-uracilt 2 ml DMF-ban oldunk, és ehhez az oldathoz jéghütés közben előbb 0,20 g nátrium-hidridet (anyagtartalma 60%-os) adunk, majd ugyancsak jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1,17 g 3-bróm-ftalid és 3 ml DMF oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot két ízben mossuk 25 ml n-hexánnal, és utána szili kagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. A kloroformos eluátumból kapott színtelen, olajszerű anyag kismennyiségű etil-acetáttal átdolgozva megszilárdul. így 1,22 g (74% hozam) címbeli termékhez jutunk. Etil-acetátból átkristályosítva az anyagot színtelen, szemcsés formában kapjuk, op.: 154-157 °C. IR színkép (cm“1, KBr): 1765, 1715 és 1660 (C=0 és C=C) NMR színkép: 8 (CDC13): 1,52-2,58 (4H, m, 3' és 4'—CH2—) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
