188120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek előállítására
1 188 120 2 D-Lac-(OAc)-D-GIu-(a-OBzl)-OSu (2) 50 ml dioxánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt az elegy pH-ját trietil-amin hozzáadásával 7-8-on tartjuk. Ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék sűrítmény pH-ját 5%-os sósavval 3-ra állítjuk, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk. Ily módon 0,42 g D-Lac-(OAc)-y-D-Glu-(a-OBzl)-(L)-Boc(D)-mezoDAP-(L)-D-AlaOH-(D)-NH2-l (3) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1740, 1710, 1670, 1655, 1640, 1625 cm ' . NMR-spektrum (CD3OD, delta): • 1,2-2,4 (16H, m), 1,44 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,9-5,1 (5H, m), 5,16 (2H, s), 7,34 (5H, s). b) lépés ( I5jb reakcióegyenlet) 0,50 g D-Lac-(OAc)-y-D-Glu-(a-OBzl)-(L)-Boc(D)-mezoDAP-(L)-D-AlaOH-(D)-NH2 (3) 50%os, vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána pH-ját 5%-os sósavval 5,0-ra állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 6 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 4 ml vízben, és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2-re állítjuk. Az oldatot felvisszük egy 67 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. Az elútumot körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, majd a sűrítményt fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,25 g D-Lac-y-D-Glu-(a-OH)-(L)-mezoDAP-(L)D-AlaOH-(D)-NH2-t (4) kapunk. [a]„ = -9,3° (ç = 0,3 víz). IR-spektrum (nujol): 3400, 1650, 1525, 1200, 1130 Cm NMR-spektrum (D20, delta): 1,37 (6H, d, J = 7Hz), 1,3-2,5 (10H, m), 3,9-4,5 (5H, m). 16. példa a) lépés ( 16/a reakcióegyenlet) 394 mg Z-(D)-mezoDAP-(L)-D-AlaOH-(D)NH2-t (1) feloldunk 8 ml 50%-os, vizes dioxánban, és az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk. Ezután az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 446 mg heptanoil-D-Glu-(a-OBzl)-OSu (2) 6 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk, a maradék oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, és 5%-os sósavval pH = 3-ra savanyítjuk. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, ily módon 0,53 g heptanoil-y-DGlu-(a-OBzl)-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(L)-D-AlaOH(D)-NH2.-t kapunk. IR-spektrum (nujol): 3250, 1720, 1675, 1630 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 0,87 (3H, t. J = 6Hz), 1,28 (3H, d, J = 6Hz), 1,2-2,3 (20H, m), 3,8-4,5 (4H, m), 5,05 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,38 (5H, s). .. b) lépés ( 16/b reakcióegyenlet) 0,45 g heptanoil-y-D-Glu-(a-OBzl)-(L)-Z-(D)mezoDAP-(L)-D-AlaOH-(D)-NH2-t (3) 30 ml ecetsavban, 150 mg 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük és ecetsavval mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml vízben, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, ily módon 270 mg heptanoil-y-D-Glu-(a-OH)-(L)mezoDAP-(L)-D-AlaOH-(D)-NH2-t (4) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3280, 1690, 1640 cm“'. NMR-spektrum (D20, delta): 0,86 (3H, t, J = 6Hz), 1,1-2,5 (23H, m), 4,01 (1H, t, J = 7Hz), 4,1-4,5 (4H, m). 17. példa ( 17) reakcióegyenlet) 298 mg D-AlaOEt.HCI 22 ml acetonitril és 22 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához hozzáadunk 197 mg trietil-amint, majd a kivált trietilamin- hídrokloridot kiszűrjük és 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet - 50 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 340 mg Z-(D)-mezoDAP(D)-NH2-(L)-N-karboxi-anhidrid (1) 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 4,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át - 10 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. Ily módon 312 mg Z-(D)-mezoDAP-(L)-D-AlaOE-t(D)-NH2-t (2) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3250, 3150, 1720, 1680 (váll), 1660 cm“1. NMR-spektrum (CD3OD-D2Ó, delta): 1,33 (J = 7Hz, t, 3H), 1,38 (d, J = 7Hz), 3H), 1,4-2.0 (6H, m), 3,20 (2H, q, J = 7Hz), 3,9^,4 (3H, m), 5.05 (2H, s), 7,28 (5H, s). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol R1 jelentése hidroxilcsoporttal vagy 2-3 szénatomos alkanoiloxicsoporttal helyettesített 3-20 szénatomos alkanoilcsoport, R2. jelentése karboxilcsoport vagy fenil-(l-3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, R3 jelentése karbamoilcsoport vagy D-konfigurációjú karboxi-etilidén-karbamoil-csoport, R4 jelentése karbamoilcsoport, és R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-( 1—3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
