188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 E műveleti lépésben valamely (II-2) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (II-1) általános képletű vegyületet acilezünk. A jelen reakcióban alkalmazható acilezőszer valamely, Rj—OH általános képletű, ahol jelentése valamely acilcsoport, szerves karbonsav vagy ennek valamely reakcióképes származéka. Alkalmas ilyen savak például az (I) általános képletű vegyületekben az R1 és Rj helyén szereplő acilcsoportok jelentésére a fentiekben példaképpen részletesen megadott csoportokat tartalmazó szerves karbonsavak. Az említett szerves karbonsavat acilezésre valamely reakcióképes származéka formájában használhatjuk. Ilyen reakcióképes származékok a szokásosak, mint például a savhalogenidek, a savazidok, a savanhidridek, az aktivált amidok, az aktivált észterek és más hasonlók. Ha a jelen műveleti lépésben acilezőszerként a szabad savat használjuk, akkor az acilezési reakciót előnyösen valamely szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük. A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, a jeges hütőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és előnyösen valamely szokásos bázis jelenlétében végezzük. bk) műveleti lépés (E-reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (II-2) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk. E reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az a) műveleti lépésben leírt reakciót. ck) műveleti lépés (F-reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (II1-2) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III-1) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagálta tjük. E reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az a) műveleti lépésben leírt reakciót. dk) műveleti lépés (G-reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (III-4) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III-3) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában az Rj helyén szereplő amin-védőcsoportot lehasítjuk. E műveleti lépést abban az esetben alkalmazzuk, ha az Rj helyén szereplő amin-védőcsoport a védőcsoport lehasítására alkalmazott reakció során kémiailag másképp viselkedik, mint az R^ helyén szereplő amin-védőcsoport. A reakciót lényegében a c-1) műveleti lépésben leírt módon végezzük. ek) műveleti lépés (H -reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (III-6) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III-5) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját amidáljuk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy először a (III-5) általános képletű vegyület karboxilcsoportját valamely szokásos módon aktiváljuk, például aktív észtert képzünk belőle, majd az így kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban vagy más hasonlókban, a jeges hűtőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. • f*) műveleti lépés (I-reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (III-8) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, oly módon, hogy valamely (III-7) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk. A reakciót lényegében a b) műveleti lépésben leírt reakcióval azonos módon végezzük. A fentiekben ismertetett műveletekben előállított (I) általános képletű célvegyületekkel, és (II) általános képletű és (III) általános képletű kiindulási vegyületekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy valamennyi ilyen vegyületnek a bennük jelenlévő aszimmetriás szénatomok révén egy vagy több sztereói zomeije van, és a találmány oltalmi körébe valamennyi ilyen izomer előállítására szolgáló eljárás beletartozik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új peptidek és ezek gyógyászati lag elfogadható sói védőhatást fejtenek ki a kísérletesen előidézett fertőzésekkel szemben. Ennek megfelelően az (I) általános képletű új peptideket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a patogén (kórokozó) mikroorganizmusok, és különösen a Gram-negatív baktériumok, továbbá a Gram-pozitív baktériumok és gombák által kiváltott fertőző betegségek kezelésére használhatjuk. Továbbá, a (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületeket a biológiai hatást mutató (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatjuk. Az (I) általános képletű új peptidek gyógyászati hasznosságát az alábbi farmakológiai kísérleti eredmények szemléltetik: KÍSÉRLETES FERTŐZÉSSEL SZEMBEN MUTATOTT VÉDŐHATÁS KIMUTATÁSA EGEREKEN A találmány szerinti vegyületeknek a kísérletes fertőzésekkel szemben mutatott védőhatásának kimutatására a vizsgálandó anyagokból steril, fiziológiás só-oldattal készítettük el a kívánt koncentrációjú oldatokat. À vizsgálatokhoz ICR-törzsbeli, négy hetes him egereket használtunk. Egy-egy csoportban tíz egér volt. E. coli 22-t éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tripszinnel emésztett kazeint tartalmazó szójás agáron (Trypticase Soy Agár) tenyésztettünk, majd a tenyészetből steril, fiziológiás só-oldattal 2,6 x 109 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
