188108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aromás csoporttal helyettesített alkánsavak és észtereik előállítására
1 188 108 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü a-helyzetben aromás csoporttal szubsztituált alkánsavak és e vegyületek észtereinek előállítására. Az (I) általános képletben Ar jelentése adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy 1-3 halogénatommal helyettesített (1-4 szénatomos) alkoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport, vagy 5-6 tagú, égyik gyűrűtagként kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy adott esetben oxocsoporttal helyettesített, egyik gyűrűtagként nitrogén-atomot tartalmazó 8-10 szénatomos kéttagú kondenzált gyűrűvel helyettesített fenil- vagy naftil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R1 a szomszédos szénatommal együtt kondenzált gyűrűt képezhet, R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(l-ó) szénatomos)alkil-csoport, ArésR'egy közrefogott alkiléncsoporttal együtt együttesen indángyűrűt alkothat. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletű a-szulfonil-oxiketonacetált, ahol a képletben R3és R4 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy együttesen 1—4 szénatomos alkiléncsoport, vagy a közbezárt szén- és oxigénatommal együtt egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkothatnak, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy kámforilcsoport, Ar és R1 jelentése a fenti, a) egy bázis jelenlétében 0 °C és mintegy 250 °C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben hidrolizálunk, vagy b) valamely oxigénmegkötő anyaggal, így jódtri-( 1—4 szénatomos)-alkil-szilánnal, tri-(l-4 szénatomos)-alkil-szilil-perfluor-( [~4 szénatomos)alkánszulfonáttal vagy Lewis savval -40 °C és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten aprotonos oldószerben kezelünk. Az (I) általános képletű vegyületek közül több származék ismert. így például ismertek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése izobutil-fenil-csoport, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom; vagyis az a-(4- izobutil-fenil)-propionsav; e vegyületet ibuprofén néven gyulladásgátló szerként hozzák forgalomba. Az a-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav szintén az (I) általános képlettel jellemezhető, ez esetben az (I) általános képletben Ar jelentése 6-metoxi-2-naftil-csoport, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom. E vegyületet „Naproxen” néven hozzák forgalomba. Az a-(4-difluór-metoxi-fenil)-izovaleriánsav szintén az (I) általános képlettel jellemezhető, ez esetben Ar jelentése 4-difluór-me toxi-fenil-csoport, R1 jelentése izopropil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom E vegyület a piretroid inszekticidekhez használható fel, savas csoportként. Az a-helyzetben aromás csoportot tartalmazó alkánsavak előállítására számos eljárás ismeretes. Ezeket az eljárásokat az a-(4-izobutil-fenil)-propionsavra (Ibuprofen) vonatkoztatva ismertetjük. (1) Ismeretes az az eljárás, miszerint 4-izobutilfenil-ecetsav észtert (e vegyületet két lépésben 4- izobutil-acetonfenonból kiindulva állítjuk elő) valamely alkil-karbonáttal reagáltatunk egy bázis jelenlétében; ilymódon a megfelelő malonésztert kapjuk, e vegyületet metiljodiddal metilezve, a metilezett terméket hidrolizálva, majd ezt kővetően hőbontásnak alávetve, a kívánt propion-savat kapjuk (lásd a 971,700 sz. nagy-britanníabeli szabadalmi leírást). (2) A 1 167 192 sz. nagy-britanníabeli szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, amelynek során 4-izobutil-acetofenont káliumcianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatva, hidantoinná alakítjuk át; e vegyületet hidrolizáljuk, a kapott a-aminosavat alkilezve egy diáik ilamino-származékhoz jutunk, amit redukálva o.-(4-izobutil-fenil)-propionsavat kapunk. (3) A 1 160 725 sz. nagy-britanníabeli szabadalmi leírás olyan eljárást ír le, amelynek során 4-izobutil-acetofenont és valamely monoklór-ecetsavésztert Darzens reakciónak alávetve, a megfelelő epoxi-karbonsav-észterhez jutunk. Az észter vegyületet hidrolizálva, a kapott aldehidet a megfelelő propionsavvá oxidálhatjuk. (4) A 4,242,519 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás segítségével 4-izobutíl-benzaldehidet formaldehid-merkaptál-S-oxiddal kondenzáltatunk; ilymódon ketén-merkaptán-S-oxidot kapunk; e vegyületet tionilkloriddal reagáltatva a-klór-ketén-merkaptálhoz jutunk; e vegyületet alkohollal kezelve a-(4-izobutil-fenil)-a-alkiltio-ecetsav-észtert kapunk. Ezen észter-származékot metilezve, hidrolizálva, majd reduktív deszulfurálásnak alávetve a kívánt propionsavhoz jutunk. Az előbbiekben ismertetett (1) és (4) eljárás számos lépésből áll, és így ezek ipari alkalmazása nem előnyös. A (2) eljárás hátránya, hogy mérgező anyag alkalmazását (kálium-cianid) írja elő. Az (1) és (3) eljárási azért gazdaságtalan, mert az első lépésben bevitt etoxi-karbonil-csoportot az utolsó reakciólépésben, a dekarboxilezés során eltávolítják. Világos mindebből, hogy egy iparilag gazdaságosan megvalósítható új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállít ása tekintetében nagy jelentőséggel bír. A találmány célja, hogy az (I) általános képletű vegyület előállítására iparilag is gazdaságos eljárást dolgozzon ki. Az (I) általános képletben található, és ott pon5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
